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制藥行業(yè)清潔驗(yàn)證中的分析方法介紹及專屬性與非專屬性方法的比較
介紹
清潔驗(yàn)證對(duì)于cGMP生產(chǎn)至關(guān)重要，用以確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全?？傆袡C(jī)碳（TOC）檢測(cè)是一種證明設(shè)備清潔度的合規(guī)方法。與專屬性方法不同，TOC可以在提高工藝效率的同時(shí)提供對(duì)清潔度的全面了解。無(wú)論您是清潔驗(yàn)證的新手還是經(jīng)驗(yàn)豐富的TOC分析儀用戶，本文將為所有級(jí)別的人員介紹什么是清潔驗(yàn)證、如何以及為何要使用TOC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
清潔驗(yàn)證中的分析方法
挑戰(zhàn)
典型的清潔驗(yàn)證（CV）計(jì)劃包括三個(gè)階段：
01
設(shè)計(jì)
02
驗(yàn)證
03
持續(xù)確認(rèn)
一個(gè)關(guān)鍵的行業(yè)挑戰(zhàn)是如何選擇最合適的分析方法來(lái)評(píng)估清潔驗(yàn)證（CV）不同階段的已知和潛在殘留物。
例如，在早期設(shè)計(jì)階段的工作中，關(guān)于惡劣情況下化合物或其降解物清潔性的充分信息可能是未知的。這可能會(huì)給開發(fā)產(chǎn)品專屬性的分析方法帶來(lái)挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些測(cè)試假定所有潛在干擾物都是已知的。同樣，在驗(yàn)證階段，產(chǎn)品專屬性的分析方法可能不太有用，因?yàn)槌Ｒ姷臍埩粑锟赡馨ㄎ幢碚鞯慕到馕锘蚋y清潔的化合物，而不是目標(biāo)活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）。最后，在持續(xù)確認(rèn)階段，包括產(chǎn)品切換、設(shè)備停機(jī)檢修、成本在內(nèi)的生產(chǎn)問(wèn)題以及對(duì)持續(xù)或自動(dòng)監(jiān)測(cè)的需求可能會(huì)影響所使用的方法。
清潔過(guò)程方法選擇
在許多情況下，清潔過(guò)程專屬性方法，如總有機(jī)碳（TOC）分析（與產(chǎn)品專屬性方法相比），可以在清潔驗(yàn)證程序的每個(gè)階段非常準(zhǔn)確地描述清潔工藝的總體有效性。關(guān)鍵的一點(diǎn)是，選擇一種或多種方法取決于清潔過(guò)程后殘留物的性質(zhì)。如果在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔過(guò)程中，活性成分沒(méi)有降解或溶解，并且充分了解所有干擾物，那么產(chǎn)品專屬性方法（包括HPLC、UV/Vis或ELISA）可能是合適的。1，2
常見的產(chǎn)品專屬性分析方法
以下產(chǎn)品專屬性分析方法傳統(tǒng)上一直用于清潔應(yīng)用。所有這些都旨在確定特定化合物是否以其原始形式存在。
高效液相色譜（HPLC）
HPLC通過(guò)色譜法從基質(zhì)中分離出*的化合物，然后使用紫外線或其他檢測(cè)器測(cè)量該化合物。
-
優(yōu)點(diǎn)：能夠確定所含的特定殘留化合物、可以提供有關(guān)清潔失敗性質(zhì)的數(shù)據(jù)
-
挑戰(zhàn)：假設(shè)化合物在清潔過(guò)程中沒(méi)有降解、所有潛在的干擾物或殘留化合物已充分了解、可能需要進(jìn)行更多的方法開發(fā)
酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）
ELISA是使用特定化學(xué)品和標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的抗原或抗體類反應(yīng)。如果特定蛋白質(zhì)是完整的并且存在于測(cè)試溶液中，它將與酶結(jié)合。然后這種結(jié)合會(huì)被檢測(cè)到。然而，如果蛋白質(zhì)已變性但仍存在于溶液中，則ELISA測(cè)試無(wú)法檢測(cè)到變性的蛋白質(zhì)含量。ELISA具有許多與HPLC相同的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)，但多用于生物制藥生產(chǎn)。
紫外/可見分光光度法（UV/Vis）
UV/Vis是殘留物溶劑溶液對(duì)特定波長(zhǎng)光的檢測(cè)或吸光度。
-
優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單、不需要從基質(zhì)中分離殘留物
-
挑戰(zhàn)：不適用于所有化合物、來(lái)自其他吸光化合物的潛在干擾
常見的過(guò)程專屬性分析方法
以下過(guò)程專屬性（或非產(chǎn)品專屬性）方法也普遍用于清潔應(yīng)用。
總有機(jī)碳（TOC）
TOC方法氧化所有有機(jī)殘留物并檢測(cè)氧化產(chǎn)生的二氧化碳。
-
優(yōu)點(diǎn)：對(duì)包括降解物或非預(yù)期的化合物在內(nèi)的所有水性有機(jī)化合物敏感、方法開發(fā)簡(jiǎn)單（單一方法）、適用于清潔驗(yàn)證的所有階段
-
挑戰(zhàn)：非常適合于識(shí)別清潔驗(yàn)證過(guò)程的失敗，但調(diào)查可能需要補(bǔ)充方法、化合物必須是水性的
電導(dǎo)率
電導(dǎo)率用于檢測(cè)清潔淋洗水樣品中的離子物質(zhì)，常用于檢測(cè)最終沖洗過(guò)程中的微量酸性或堿性清潔劑。
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優(yōu)點(diǎn)：易于自動(dòng)化（在線）、對(duì)離子殘留物極其敏感、方法開發(fā)簡(jiǎn)單（單一方法）
-
挑戰(zhàn)：僅適用于一部分化合物（清潔劑或離子 API）、僅適用于淋洗水樣品
其他分析方法
除了清潔驗(yàn)證中常用的產(chǎn)品和過(guò)程專屬性方法外，其他可供考慮的分析方法可能包括：
-
目視檢查
-
用于檢測(cè)生物殘留物的生物負(fù)荷或內(nèi)毒素
-
用于快速分析特定目標(biāo)化合物的離子遷移光譜
-
檢測(cè)酸性或堿性清潔劑的pH值
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使用紅外方法（NIR/FTIR）原位識(shí)別表面殘留物
討論
對(duì)于清潔驗(yàn)證程序來(lái)說(shuō)，選擇合適的分析方法非常重要。分析方法應(yīng)該能夠充分確定一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔過(guò)程是按照設(shè)計(jì)完成的，從而最大限度地降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。
在理想情況下，可以選擇給定階段（設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、確認(rèn)）的最佳分析方法。然而，在清潔驗(yàn)證的現(xiàn)實(shí)世界中，分析方法的選擇可能會(huì)受到基于清潔過(guò)程和方法預(yù)期用途的實(shí)際考慮的限制。因此，更重要的是分析方法是否足夠或合適，而不是為了達(dá)到預(yù)期目的而“認(rèn)為”的最佳方法。2
專屬性和非專屬性分析方法的比較
清潔驗(yàn)證的專屬性方法旨在檢測(cè)相關(guān)的單一化合物，例如原料藥（API）。這使得對(duì)設(shè)備清潔度的理解非常有限?？赡艽嬖诮到猱a(chǎn)物、清潔劑、賦形劑或其他污染源，無(wú)法通過(guò)專屬方法檢測(cè)到。通過(guò)總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率檢測(cè)，可以對(duì)清潔度進(jìn)行綜合評(píng)估，從而自信地放行設(shè)備。
從HPLC轉(zhuǎn)變?yōu)門OC的清潔驗(yàn)證
需要考慮的三個(gè)因素
總有機(jī)碳（TOC）分析通常比傳統(tǒng)的、產(chǎn)品專屬性的清潔驗(yàn)證方法更受歡迎，因?yàn)樗?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">快速、簡(jiǎn)單，并能夠增強(qiáng)對(duì)過(guò)程的理解。
HPLC與TOC之間的對(duì)比
TOC分析與HPLC相比具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，包括：
-
更好的工藝?yán)斫?/span>
-
更高的生產(chǎn)力
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更快的樣品分析
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存在使用旁線和在線檢測(cè)提高效率的機(jī)會(huì)
-
方法開發(fā)更簡(jiǎn)單
-
降低運(yùn)營(yíng)成本
以下是幫助您開始使用
TOC方法的3個(gè)需要考慮的因素：
01
清潔過(guò)程/樣品兼容性
問(wèn)：
現(xiàn)有的清潔周期是否最終使用水進(jìn)行沖洗？
了解您當(dāng)前的過(guò)程將有助于確定是否可以在最終步驟使用水進(jìn)行沖洗。
02
清潔限值接受標(biāo)準(zhǔn)
問(wèn)：
可接受的限值是否在TOC分析儀的線性動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)？
利用現(xiàn)有化學(xué)分子式中的碳百分含量，將現(xiàn)有的產(chǎn)品專屬性限值轉(zhuǎn)換為TOC限值，以確定其是否在儀器檢測(cè)范圍內(nèi)。
03
產(chǎn)品回收率/溶解性
問(wèn)：
您的化合物在使用TOC分析法時(shí)，溶解度是否足夠？
即使是傳統(tǒng)上不溶或難以溶解的化合物，如布洛芬、淀粉和利多卡因，通常也可以通過(guò)TOC回收，只需很少或基本無(wú)需預(yù)處理。
結(jié)論
總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率是評(píng)估設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量指標(biāo)。無(wú)論是清潔驗(yàn)證的新手，是從HPLC到TOC，還是從實(shí)驗(yàn)室分析到在線檢測(cè)，Sievers都有大量資源來(lái)確保您的成功。這些資源包括現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用支持、驗(yàn)證支持包、故障分析報(bào)告、技術(shù)支持以及通過(guò)Sievers應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行回收率或污染物研究協(xié)助。立刻點(diǎn)擊文末的“閱讀原文”，聯(lián)系我們，了解更多！
參考文獻(xiàn)
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Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation. PDA, 2012
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Technical Report No. 49 Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation. PDA, 2010
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