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愛必信多色文獻(xiàn)解讀：糖尿病治療新靶點(diǎn)——SDF-1
2021年11月，南開大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌的林靜娜老師、李春君老師課題組在Journal of Cellular and Molecular Medicine雜志上，在線發(fā)表了一篇題為“SDF-1 inhibits the dedifferentiation of islet β cells in hyperglycaemia by up-regulating FoxO1 via binding to CXCR4”（應(yīng)用了abs50012——四色多重?zé)晒饷庖呓M化染色試劑盒），文章主要研究了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）對(duì)胰島β細(xì)胞去分化的影響，這也為糖尿病的治療提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。
糖尿病的發(fā)生與胰島素（Insulin）水平低密切相關(guān)，胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌而來的機(jī)體內(nèi)可以降低血糖的激素，當(dāng)機(jī)體患有糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞會(huì)發(fā)生去分化，即變回前體狀態(tài)，進(jìn)而失去分泌胰島素的能力。本文主要是研究SDF-1對(duì)胰島β細(xì)胞去分化的影響，文獻(xiàn)中記載SDF-1可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和功能，并且1、2型糖尿病都和它有關(guān)系，隨后研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)主要應(yīng)用熒光單雙染和Western blot的實(shí)驗(yàn)方法，首先確認(rèn)了胰島去分化的標(biāo)志物（SOX9和NGN3），隨后與SDF-1雙染，結(jié)果顯示二者熒光圖像高度重疊（圖1），證明SDF-1確實(shí)和胰島β細(xì)胞去分化有關(guān)。后面WB結(jié)果則顯示SDF-1的表達(dá)升高會(huì)抑制胰島β細(xì)胞的去分化（圖2），而抑制SDF-1的表達(dá)反而導(dǎo)致去分化的加?。▓D3）。 。
糖尿病的發(fā)生與胰島素（Insulin）水平低密切相關(guān)，胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌而來的機(jī)體內(nèi)可以降低血糖的激素，當(dāng)機(jī)體患有糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞會(huì)發(fā)生去分化，即變回前體狀態(tài)，進(jìn)而失去分泌胰島素的能力。本文主要是研究SDF-1對(duì)胰島β細(xì)胞去分化的影響，文獻(xiàn)中記載SDF-1可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和功能，并且1、2型糖尿病都和它有關(guān)系，隨后研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)主要應(yīng)用熒光單雙染和Western blot的實(shí)驗(yàn)方法，首先確認(rèn)了胰島去分化的標(biāo)志物（SOX9和NGN3），隨后與SDF-1雙染，結(jié)果顯示二者熒光圖像高度重疊（圖1），證明SDF-1確實(shí)和胰島β細(xì)胞去分化有關(guān)。后面WB結(jié)果則顯示SDF-1的表達(dá)升高會(huì)抑制胰島β細(xì)胞的去分化（圖2），而抑制SDF-1的表達(dá)反而導(dǎo)致去分化的加?。▓D3）。 。
確定了SDF-1確實(shí)會(huì)影響胰島β細(xì)胞去分化以后，研究團(tuán)隊(duì)在STRING數(shù)據(jù)庫中查找發(fā)現(xiàn)SDF-1 和FOXO1存在相互作用，于是他們開始進(jìn)一步探索SDF-1是否是通過SDF-1/CXCR4/AKT/FOXO1通路產(chǎn)生影響。通過WB檢測，糖尿病患者與小鼠樣本中的FOXO1含量明顯低于正常樣本。隨后又檢測了當(dāng)SDF-1表達(dá)降低或升高時(shí)，Min6細(xì)胞（去分化細(xì)胞模型）中CXCR4、AKT、FOXO1含量的變化，表達(dá)降低時(shí)，SDF-1的受體CXCR4含量反而升高，p-AKT和FOXO1含量則降低（圖4），當(dāng)表達(dá)增加時(shí)，三種蛋白表達(dá)水平都升高（圖5），由此可見SDF-1 通過上調(diào)FOXO1的表達(dá)，進(jìn)而抑制胰島β細(xì)胞的去分化。
為了進(jìn)一步研究SDF-1和其受體CXCR4形成的復(fù)合物是否會(huì)產(chǎn)生效應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)采用多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)分別對(duì)人和小鼠的胰島素（Insulin，用于標(biāo)記胰島范圍）、SDF-1和CXCR4三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多染，結(jié)果顯示，雖然SDF-1在糖尿病胰島和非糖尿病胰島之間的表達(dá)有顯著性差異，但CXCR4的表達(dá)卻并無顯著性差異，同樣的現(xiàn)象表現(xiàn)在WB結(jié)果中（圖6）
研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中發(fā)現(xiàn)與非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠胰島中DPP-IV的表達(dá)增強(qiáng)，那么DPP-IV可能能夠作用于SDF-1，使得SDF-1不能再激活CXCR4。于是研究團(tuán)隊(duì)用不同濃度的DPP-IV持續(xù)處理Min6細(xì)胞48小時(shí)，結(jié)果顯示，SDF-1和CXCR4的表達(dá)并未受影響，但FOXO1的表達(dá)確實(shí)降低了，再分別對(duì)其他去分化相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行WB檢測，SOX9和NGN3的表達(dá)上調(diào)，p-AKT和FOXO1的表達(dá)下調(diào)，而SDF-1和CXCR4的表達(dá)沒有明顯變化。為了進(jìn)一步研究SDF-1和CXCR4之間的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了CO-IP實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示DPP-IV干預(yù)后，二者的結(jié)合量減少了（圖7）。綜上結(jié)果顯示，DPP-IV并沒有改變SDF-1和CXCR4的整體表達(dá) ，而是通過減少了它們之間的結(jié)合量，進(jìn)而影響下游的p-AKT和 FOXO1通路，減少了它們的表達(dá)，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞去分化增加。之后又進(jìn)行葡萄糖干預(yù)實(shí)驗(yàn)，再次驗(yàn)證了SDF-1和CXCR4的結(jié)合可以增加FOXO1的表達(dá)。
結(jié)語： 本次研究表明，高血糖機(jī)體較之正常機(jī)體，SDF-1與其受體CXCR4的結(jié)合量有所減少，隨后AKT的磷酸化也減少，最終使得能夠降低胰島β細(xì)胞去分化的FOXO1的表達(dá)量減少（圖8），研究結(jié)果也為糖尿病的治療提供了新的靶點(diǎn)。
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