血管內(nèi)皮細(xì)胞在低剪切應(yīng)力下攝取氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞外囊泡

來源：上海泉眾機(jī)電科技有限公司 2022年02月25日 08:38

納米顆粒是一種很有前途的平臺，可以將治療分子直接輸送到疾病部位并防止脫靶器官毒性。當(dāng)納米粒子在血液中傳播時(shí)，它們會繞過血管的彎曲和凸起并接觸細(xì)胞或組織。在這個過程中，它們將經(jīng)歷血流動力學(xué)，導(dǎo)致某些區(qū)域的局部高納米顆粒積聚，從而導(dǎo)致診斷和治療的毒性和功效不同。

先前的一項(xiàng)研究表明，流動剪切應(yīng)力和速度是納米顆粒在血管系統(tǒng)中傳輸藥物的關(guān)鍵因素。此外，不同的流動應(yīng)力會影響內(nèi)皮細(xì)胞對納米顆粒的吸收。通過確定血管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、局部血流動力學(xué)和納米粒子分布之間的關(guān)系，可以選擇具有更高特異性的納米粒子。

細(xì)胞外囊泡（EVs）是由大多數(shù)細(xì)胞產(chǎn)生的納米級膜狀囊泡。EVs根據(jù)其生物發(fā)生、釋放途徑和大小分為外泌體、微囊泡和凋亡小體。EVs 作為重要的介質(zhì)，將具有生物活性的分子（如 mRNA、miRNA 和蛋白質(zhì)）轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞。然而，EVs 在血管中的分布以及 EVs 在血流中傳播時(shí)與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用尚不清楚。

最近，紅細(xì)胞衍生的 EVs（RBCEVs）已被廣泛用作藥物輸送載體。與其他細(xì)胞產(chǎn)生的 EVs 相比，RBCEVs 更容易制備、安全且循環(huán)時(shí)間長。

生物流變科學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶大學(xué)）的研究人員曾假設(shè)內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取也可能受到不同流動模式和剪切應(yīng)力的影響。文章名為《Uptake of oxidative stress-mediated extracellular vesicles by vascular endothelial cells under low magnitude shear stress. Bioact Mater》。在這一項(xiàng)研究中，使用 RBCEVs 作為天然 EVs 的模型，以研究血流動力學(xué)對體外和體內(nèi) EVs 與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的影響。

體外低剪切應(yīng)力促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取

為了驗(yàn)證內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取是否會受到不同流體剪切力的影響，作者使用軌道振動器系統(tǒng)模擬各種流動剪切條件（LSS：5 dyn/cm²、NSS：12 dyn/cm²、HSS：25 dyn/cm² ）。

在 HSS 下，少量 RBCEVs 被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬。然而，隨著剪切應(yīng)力的降低，內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取逐漸增強(qiáng)。流式細(xì)胞儀分析進(jìn)一步表明，與 NSS 和 HSS 相比，LSS 下 RBCEVs 的攝取量分別增加了 1.67 倍和 189 倍。此外，在相同的剪切應(yīng)力下，內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取表現(xiàn)出時(shí)間依賴性和濃度依賴性。這些結(jié)果表明，LSS 可以增強(qiáng) RBCEVs 的攝取。

為了研究不同流動模式下攝取的影響，可以模擬血管分叉或直動脈的流體動力學(xué)的平行平板流動室被用于評估內(nèi)皮細(xì)胞在正常層流剪切應(yīng)力（NSS）和振蕩剪切應(yīng)力（OSS）下對 RBCEVs 的攝取。

如圖1 h-m，與 NSS 相比，在 OSS 下更多的 RBCEVs 被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化。同時(shí)，x-z 和 y-z 視圖顯示這些被吞噬的 RBCEVs 靠近其核周區(qū)域。OSS 下內(nèi)皮細(xì)胞攝取的 RBCEVs 量大約是 NSS 下的 2 倍。此外，OSS 下內(nèi)皮細(xì)胞攝取 RBCEVs 的熒光強(qiáng)度是 NSS 下的 3 倍。總之，這些結(jié)果表明，低剪切應(yīng)力可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取。

OSS 誘導(dǎo)小鼠內(nèi)皮細(xì)胞攝取 RBCEVs

為了進(jìn)一步觀察內(nèi)皮細(xì)胞攝取 RBCEVs 的細(xì)節(jié)，檢測了 OSS 下左頸動脈（LCA）和 NSS 下右頸動脈（RCA）的染色和冰凍切片（圖2 e、h-i）。內(nèi)皮細(xì)胞吞噬了 LCA 中的 RBCEVs。然而，它們并沒有吞噬 RCA 中的 RBCEVs，這表明 OSS 是內(nèi)皮細(xì)胞吞噬 RBCEVs 的主要原因（圖2 f-g、h-i）。x-z 和 y-z 視圖和 Imaris 3D 渲染（圖2 e'）表明 RBCEVs 嵌入細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。這些結(jié)果進(jìn)一步表明，OSS 可以促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的內(nèi)化。

動脈粥樣硬化病變中內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的高攝取

研究證實(shí)，動脈粥樣硬化 (AS) 斑塊容易出現(xiàn)在低剪切應(yīng)力（LSS 和 OSS）區(qū)域。為了評估心血管疾病模型下低剪切應(yīng)力對 RBCEVs 攝取的影響，Apoe -/-小鼠被喂食高脂肪飲食 8 周，然后注射 RBCEVs。

與其他兩個對照組相比，RBCEVs 顯示出顯著增加，表明 RBCEVs 更有可能被斑塊區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞攝取。與 PBS 和 DiD 組相比，DiD@RBCEVs 在主動脈斑塊內(nèi)皮細(xì)胞中的攝取更高。上述結(jié)果表明，低剪切應(yīng)力可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的吞噬。

氧化應(yīng)激部分負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞對低剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的 RBCEVs 的攝取

為了進(jìn)一步探索 LSS 如何介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞攝取 RBCEVs，實(shí)驗(yàn)對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了不同的處理（圖4 a）。結(jié)果表明，始終用 LSS 處理的內(nèi)皮細(xì)胞對 RBCEVs 的攝取*強(qiáng)（圖4 b-d）。此外，與一直用 NSS 處理的內(nèi)皮細(xì)胞相比，用 LSS 預(yù)處理的內(nèi)皮細(xì)胞可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的攝取。這些結(jié)果表明，攝取的差異可能是由于 LSS 下細(xì)胞功能和行為的變化。

LSS 和 OSS 可以在細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。因此，在不同處理后，又檢測了細(xì)胞內(nèi) ROS 水平。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞分別用 NSS、LSS 和 OSS 處理 3 h 時(shí)，LSS 和 OSS 下內(nèi)皮細(xì)胞的 ROS 顯著增加。同樣，在小鼠頸動脈結(jié)扎模型中，與 RCA 相比，LCA 的 ROS 也明顯升高?？傊?，這些結(jié)果表明，低剪切應(yīng)力可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，然后增加 RBCEVs 的攝取。

在該研究中，RBCEVs 被用作 EVs 的一個典型例子，以研究血流動力學(xué)和內(nèi)皮細(xì)胞對 EVs 吞噬的影響。低剪切應(yīng)力（LSS 和 OSS）可增加內(nèi)皮細(xì)胞在體內(nèi)和體外對 RBCEVs 的攝取。同時(shí)，RBCEVs 優(yōu)先被動脈粥樣硬化斑塊區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化。有趣的是發(fā)現(xiàn)由低幅度剪切應(yīng)力引起的氧化應(yīng)激可作為促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞攝取 RBCEVs 的加速器。

這些發(fā)現(xiàn)還為低剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化發(fā)展提供了新的機(jī)制和方向。預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究將為生物力學(xué)相關(guān)的細(xì)胞攝取打開一扇窗，為基于EVs的體內(nèi)納米藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)和利用提供理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：Qin X, Zhang K, Qiu J, Wang N, Qu K, Cui Y, Huang J, Luo L, Zhong Y, Tian T, Wu W, Wang Y, Wang G. Uptake of oxidative stress-mediated extracellular vesicles by vascular endothelial cells under low magnitude shear stress. Bioact Mater. 2021 Nov 6;9:397-410. doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.10.038. PMID: 34820579; PMCID: PMC8586717.

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