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內(nèi)皮細(xì)胞中機(jī)械敏感性 G 蛋白偶聯(lián)受體參與流動(dòng)介導(dǎo)的血管舒張

來源:上海泉眾機(jī)電科技有限公司   2022年05月06日 18:04  
內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)是血管功能的關(guān)鍵決定因素,在調(diào)節(jié)血管張力和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)皮功能不僅受多種化學(xué)介質(zhì)(如激素、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì))的調(diào)節(jié),還受機(jī)械力(包括流體剪切應(yīng)力)的支配。機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)在動(dòng)脈中尤為重要,它使 ECs 能夠控制短期血管張力和長期血管重塑,從而根據(jù)組織要求調(diào)節(jié)血管直徑。目前,內(nèi)皮依賴性血管舒張涉及三個(gè)主要機(jī)制:內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生一氧化氮(NO)、環(huán)氧合酶合成前列腺素和/或打開鈣敏感鉀通道。



在體內(nèi),血流表現(xiàn)出不同的形式,分為兩大類:層流和湍流(振蕩)流。這些不同的流動(dòng)模式由一系列不同的機(jī)械傳感器感知,這些傳感器將各種物理信號(hào)轉(zhuǎn)換為生化信號(hào),將它們與下游信號(hào)通路耦合。

先前的研究表明,剪切應(yīng)力會(huì)激活位于細(xì)胞膜中的各種機(jī)械傳感器,引發(fā)多種信號(hào)通路,從而改變基因表達(dá)和內(nèi)皮功能。這些被提出的機(jī)械傳感器是 蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)和 蛋白、酪氨酸激酶受體、離子通道、整合素和糖萼。然而,GPCRs 和 蛋白被認(rèn)為是主要的機(jī)械傳感器,在剪切應(yīng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。



基于此,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院手足外科、附屬山東省婦幼保健院產(chǎn)科、吉林大學(xué)第一醫(yī)院手足外科的研究團(tuán)隊(duì)曾做過一份綜述,旨在闡述血流剪切應(yīng)力通過 ECs 中提出的機(jī)械敏感性的 GPCRs 促進(jìn)血管舒張的機(jī)制。


GPCRs 的結(jié)構(gòu)特征


GPCRs 具有共同的結(jié)構(gòu),包括具有細(xì)胞內(nèi) C 端、細(xì)胞外 N 端和由 3 個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)(ICL1-ICL3)和 3 個(gè)細(xì)胞外環(huán)(ECL1-ECL3)連接的 7 個(gè)跨膜螺旋(TM1-TM7)的單面多肽。



GPCRs 如何感知流動(dòng)剪切應(yīng)力


ECs 不斷受到血流動(dòng)力學(xué)力的影響,包括剪切應(yīng)力、軸向應(yīng)力(施加于血管壁的垂直力)和周向應(yīng)力(血管壁的周向拉伸)。ECs 對由血流產(chǎn)生的平行于血管壁的摩擦力產(chǎn)生的剪切應(yīng)力敏感。事實(shí)上,已經(jīng)確定來自 EC 和血流之間的相互影響的信號(hào)是血管穩(wěn)態(tài)的重要決定因素。

細(xì)胞膜又稱質(zhì)膜(plasmalemma),由位于磷脂中包含膽固醇的磷脂雙分子層組成,在各種環(huán)境中維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性,并含有膜蛋白。EC 質(zhì)膜對剪切應(yīng)力的直接反應(yīng)是迅速降低脂質(zhì)相序和膽固醇含量并增加流動(dòng)性,這可能與剪切應(yīng)力傳感和反應(yīng)機(jī)制有關(guān)。膜物理特性的這些變化對應(yīng)于機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo),激活每種力所*的膜受體。磷脂雙分子層的這些變化可以使完整的膜蛋白如 GPCRs 形成活性構(gòu)象。


有研究檢測流體剪切應(yīng)力引起的 GPCRs 構(gòu)象動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)在生理剪切應(yīng)力值(≈15 dynes/cm2)下,所有發(fā)生構(gòu)象變化的 GPCRs 的變化程度均達(dá)到飽和,并證明剪切應(yīng)力介導(dǎo)的 GPCR 配體非依賴性構(gòu)象改變是由 EC 中質(zhì)膜張力和膜流動(dòng)性增強(qiáng)引起的。值得注意的是,ECs 的自分泌激活途徑并不參與剪切應(yīng)力介導(dǎo)的 GPCRs(緩激肽 B2受體,B2R)中構(gòu)象變化。



GPCRs 可以與細(xì)胞骨架相互作用,有效地感知和傳遞張力。細(xì)胞的機(jī)械行為是由不同的細(xì)胞骨架絲和細(xì)胞外粘附之間的相互作用決定的。此外,剪切應(yīng)力會(huì)引起機(jī)械敏感性 GPCRs 的顯著構(gòu)象改變,這可能導(dǎo)致 helix 8 的延長和隨后的G 蛋白激活,從而誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。G 蛋白在流動(dòng)剪切應(yīng)力開始后的一秒內(nèi)被激活。

有研究證明剪切應(yīng)力(0-30 dynes/cm2)可以以劑量依賴的方式激活 G 蛋白,并且磷脂雙分子層介導(dǎo)剪切應(yīng)力在蛋白受體缺失的情況下激活膜結(jié)合 G 蛋白的能力。這種反應(yīng)受磷脂雙分子層的物理特性調(diào)節(jié)。


GPCR 介導(dǎo)的剪切應(yīng)力促進(jìn)血管舒張的機(jī)制

G 蛋白偶聯(lián)受體 68(GPR68)
GPR68 也稱為卵巢癌 G 蛋白偶聯(lián)受體1(OGR1)。剪切應(yīng)力和低 pH 值都可以激活 GPR68。GPR68 在 pH 6.8 時(shí)*激活,但在 pH 7.8 時(shí)無活性。在受體水平上,GPR68 通過連接物理和化學(xué)刺激,可以激發(fā)細(xì)胞動(dòng)態(tài)響應(yīng)其微環(huán)境中的機(jī)械力和 pH 變化。此外,研究表明 GPR68 的剪切應(yīng)力感應(yīng)效應(yīng)是小直徑動(dòng)脈的。

1-磷酸鞘氨醇受體1(S1PR 1)
S1PR 1是 GPCRs 的 S1P 家族的原型。S1PR 1 負(fù)責(zé)血管舒張,而 S1PR 2 和 S1PR 3 已被證明在 S1Ps 介導(dǎo)的血管收縮中起關(guān)鍵作用。血流剪切應(yīng)力和循環(huán) S1Ps 都可以激活內(nèi)皮細(xì)胞 S1PR 1 以在發(fā)育過程中穩(wěn)定血管和擴(kuò)張血管。此外,S1PR 1 可以充當(dāng)機(jī)械傳感器。體外實(shí)驗(yàn)表明,層流剪切應(yīng)力可以抑制 S1P 降解并刺激 EC 中的 S1P 釋放,從而導(dǎo)致血管舒張。此外,S1PR 1 可以以配體無關(guān)的方式被激活,以響應(yīng)層流剪切應(yīng)力。因此,S1PR 1 是 ECs 中生物力學(xué)信號(hào)的關(guān)鍵信號(hào)成分。

組胺 H1 受體(H1R)
組胺 H1受體(H1R)是一種 GPCR,參與由各種過敏原引起的 I 型超敏性過敏反應(yīng)。H1R 在全身各組織中均有表達(dá),在 ECs 中高度表達(dá),其表達(dá)水平高于平滑肌細(xì)胞。在生理水平上,H1R 被確定為 ECs 中流體剪切應(yīng)力的傳感器,導(dǎo)致流動(dòng)引起的血管舒張。介導(dǎo)血管舒張的 H1Rs 分布于整個(gè)阻力血管(小動(dòng)脈)。H1R 作為一種內(nèi)皮機(jī)械傳感器,負(fù)責(zé)血管的自動(dòng)調(diào)節(jié),類似于 GPR68 。

緩激肽 B2 受體(B2Rs)
緩激肽是一種有效的血管擴(kuò)張劑,可能與組胺一起在炎癥和腫脹中發(fā)揮作用,可放松小動(dòng)脈平滑肌,導(dǎo)致血管舒張和血流量增加。緩激肽主要通過兩種受體亞型起作用:緩激肽 B1 受體(B1Rs)和緩激肽 B2受體(B2Rs)。B2Rs 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中含量豐富,并存在于平滑肌小動(dòng)脈中。B2Rs 被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械傳感器,介導(dǎo)血管的生理和病理功能。流體剪切應(yīng)力可以通過 GPCRs 的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)激活 ECs 上的 B2Rs 。這反過來又刺激 Gα q/11敏感性 PLC 以促進(jìn)磷酸肌醇水解并增加細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 濃度,最終通過 Ca2+ 介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致 eNOS 和 NO 的產(chǎn)生。


總之,目前越來越多的證據(jù)表明,GPCRs 是主要的機(jī)械傳感器,在剪切應(yīng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生理功能和血管張力的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在 GPCR 家族中,已提出 GPR68、H1R、S1PR 1和 B2R 是調(diào)節(jié)血管舒張的流體剪切應(yīng)力的內(nèi)皮傳感器。


參考文獻(xiàn):Hu Y, Chen M, Wang M, Li X. Flow-mediated vasodilation through mechanosensitive G protein-coupled receptors in endothelial cells. Trends Cardiovasc Med. 2022 Feb;32(2):61-70. doi: 10.1016/j.tcm.2020.12.010. Epub 2021 Jan 3. PMID: 33406458.


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