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使用光學相干血管造影術準確地早期預測腫瘤對PDT的反應

來源:北京心聯(lián)光電科技有限公司   2022年05月07日 11:05  

腫瘤治療過程中,對治療反應的預測可能對治療選擇和優(yōu)化其遞送參數(shù)中起到關鍵作用。來自俄羅斯和加拿大的研究人員M. A. sirotkina等將光學相干血管造影術(OCA)作為成像方法,使用小鼠耳移植腫瘤模型(CT-26)進行了臨床前試驗,觀察正常和病理灌注血管,并監(jiān)測了血管經(jīng)靶向光動力療法(PDT)后的治療反應。還提出了一種穩(wěn)定簡單的以微血管作為度量的方法,即PDT后t = 24h,腫瘤和腫瘤周圍區(qū)域的灌注血管密度(PVD),用以判斷PDT的成功。同時經(jīng)組織學驗證,進一步證實了OCA微血管度量的出色早期預測能力,以及腫瘤周圍微血管在決定長期PDT反應中的關鍵作用。

  背景

 光動力療法(photodynamic therapy, PDT)是光照治療的一種,它憑借創(chuàng)傷小、毒副作用小、選擇性好、可重復性好、可保護容貌及重要器官功能等優(yōu)點,日漸成為一種頗具前景的腫瘤治療手段,尤其是小實體腫瘤。光動力療法的作用機制是光敏劑分子被光活化,在良好的組織血液供應和氧合條件下形成單線態(tài)氧及其他活性氧類物質(zhì),導致腫瘤細胞壞死和凋亡。其中,光敏劑在癌癥區(qū)域的吸收、激發(fā)光的3D空間分布、以及受照射組織中的氧張力都會影響PDT治療效率,因此需要對這三個因素進行適當控制以確保治療效果。但臨床條件下,這些參數(shù)隨時空變化顯著,很難控制,從而也很難預測PDT在個體中的療效。

 鑒于此,研究人員提出了各種治療計劃、劑量測定、監(jiān)測和反饋策略來優(yōu)化和改善PTD的效果。已經(jīng)有研究通過單線態(tài)氧發(fā)光或光敏劑光漂白檢測來測定PDT劑量,單線態(tài)氧發(fā)光法高靈敏度且可以直接檢測,但由于技術復雜及自身局限性導致無法在臨床得到廣泛應用。而基于光敏劑光漂白的劑量測定法得到的結果,似乎與長期臨床結果聯(lián)系不大。

 已知微血管系統(tǒng)是組織供氧的手段,也是光動力療法的潛在靶點,因此血管造影成像可能為監(jiān)測PDT反應提供一種途徑。光學相干斷層掃描(OCT)具有出色的3D空間分辨率、成像速度快且無創(chuàng),能以多種無造影方式檢測血液微循環(huán)。已經(jīng)開發(fā)的各種OCT血管成像方法包括Doppler OCT, speckle variance OCT和phase variance OCT,在微血管探測率、對大塊組織運動穩(wěn)定性、血管陰影偽影、血流檢測與微血管網(wǎng)絡可視化等方面都有相應的優(yōu)缺點。本研究采用光學相干血管造影術(optical coherence angiography, OCA)能夠?qū)α鲃友汗嘧⒌幕钴S微血管進行靈敏3D檢測,提供顯微結構和功能性微循環(huán)圖像,這對于監(jiān)測PDT過程中的灌注情況非常重要。結合臨床前和臨床研究,證明用OCA對血液灌注反應監(jiān)測,可在抗腫瘤治療監(jiān)測和結果評估中發(fā)揮潛在用途。

 已知在治療期間和/或治療后不久(約幾小時),監(jiān)測腫瘤血管的損傷情況,可能會幫助預測出腫瘤對PDT的最終反應。在之前的耳腫瘤模型研究中,研究人員得出了一個簡單方便的判斷PDT有效性的標準,即PDT后24小時,OCA圖像上沒有灌注血管。但由于數(shù)據(jù)量較少(n = 11)且標準過于簡單,造成有20%的假陽性率,此外也沒有研究PDT對腫瘤周圍微血管的損害。事實上,如果PDT沒有如期破壞掉腫瘤周圍組織中起供應作用的脈管系統(tǒng),腫瘤就沒有被治愈,并可能復發(fā),因此有必要在大量樣本中,對腫瘤和腫瘤周圍血液灌注中的PDT效應進行更全面的研究。

 研究人員在接種了CT-26鼠結腸腫瘤細胞系的臨床前小鼠耳模型(n = 31)中,使用OCA對PDT治療情況進行了監(jiān)測。有意選擇“溫和”的PDT照射方案,以獲得有反應者和無反應者的一系列結果。根據(jù)PDT后幾個時間點(0-24h)OCA對腫瘤及腫瘤周圍組織的監(jiān)測,來預測治療結果,并將預測結果與治療后7天組織學顯示的治療結果相關聯(lián)。結果發(fā)現(xiàn)從t = 24h的OCA圖像得出的微血管指標,能夠準確區(qū)分出有無應答。

  結果

 基于OCA的PDT結果評估所用的可控腫瘤模型

 對比正常組織和腫瘤組織的OCA圖像,血管結構存在顯著差異。腫瘤脈管系統(tǒng)中由于活躍的新血管形成和血管發(fā)生,比腫瘤周圍組織脈管系統(tǒng)更密集,且扭曲度更高(圖1a,b)。

 

 


 

圖1 用于OCA觀察的小鼠耳模型中,灌注的微血管網(wǎng)絡結構。(a)3D OCA數(shù)據(jù)的2D投影,為正常耳朵微循環(huán);(b)在小鼠耳朵中生長的CT-26腫瘤的OCA圖像(腫瘤細胞接種后兩周);(c,d)小鼠耳朵的照片。黑色虛線為OCA成像區(qū)域,2.5 × 2.5 mm2。
 

 01-腫瘤及腫瘤周圍PDT效果的OCA可視化

 圖2a為PDT前,腫瘤及腫瘤周圍灌注微血管的OCA成像。在PDT后幾個時間點(即刻、t = 5h、t = 24h)進行OCA成像,并在t = 24h檢測到腫瘤及腫瘤周圍組織中發(fā)生zuimingxian的血管反應。圖2b表明腫瘤部位無灌注血管,且腫瘤周圍組織中灌注血管密度(PVD)非常低,二者同時出現(xiàn)可能表明PDT治療成功,即有應答。此外有些動物腫瘤本身中沒有灌注血管,但是腫瘤周圍組織中可見的一些有活力的灌注血管(圖2c),隨后證明是無應答。
 



 

圖2 PDT后t = 24h腫瘤及腫瘤周圍,灌注微血管的OCA圖像。(a)PDT前。(b)有應答的OCA實例:腫瘤內(nèi)無可見灌注血管,腫瘤周圍組織PVD極低。(c)無應答的OCA實例:腫瘤內(nèi)無灌注血管,但腫瘤周圍組織有許多灌注血管。虛線處為腫瘤邊界。

  02-對OCA圖像量化以用于PDT結果預測

 對獲得的3D微血管灌注圖譜進行量化和分析,以獲得用以準確預測PDT結果的OCA源標志物。首先檢查PDT前的數(shù)據(jù),在31個樣本中,根據(jù)PDT前的腫瘤PVD可產(chǎn)生20個正確預測結果(準確率70%,威爾遜區(qū)間=48-75%)。根據(jù)腫瘤周圍組織PVD可產(chǎn)生18個正確預測結果(準確率58%,威爾遜區(qū)間=42-74%)。因此,PDT治療前的微血管灌注狀態(tài)似乎不能用于可靠預測PDT反應。當加入PDT后的數(shù)據(jù),OCA預測精度提高了(圖3c)。統(tǒng)計了PDT后三個時間點(即刻、t = 5h、t = 24h)的正確預測結果(CPO),總結在表1中。

 


 

圖3 治療后OCA衍生的PVD變化,用于預測PDT是否成功。(a)腫瘤中PVD隨時間變化情況。(b)腫瘤周圍組織中PVD隨時間變化情況。(c)PDT治療后,三個時間點中,基于PVD值的正確預測結果的百分比。



 

 

表1 在不同時間點,根據(jù)腫瘤及腫瘤周圍PVD得到的,正確預測結果(CPO行)、相應的置信區(qū)間(CI行)、用于區(qū)分有應答和無應答者的PVD值閾值(PVD閾值行)的匯總。

 根據(jù)數(shù)據(jù)可以得出幾個判斷,首先證實了研究人員之前的觀察結果,即只有無應答的腫瘤OCA圖像上有灌注血管(PDT后t = 24h)。因此,如果在腫瘤區(qū)域內(nèi)觀察到有任何灌注血管,則認為PDT不成功(圖3a)。然而反過來,治療后腫瘤內(nèi)的灌注血管并不都是缺失的,是否有灌注血管不能預測PDT的結果。本研究中13例無應答中有8例在PDT后t = 24h時腫瘤內(nèi)沒有灌注血管。其次從表1中不斷增加的CPO可以看出,PDT后經(jīng)過的時間越長,預測精度越高。

 檢查t = 24h的數(shù)據(jù),可注意到在有應答樣本的腫瘤周圍組織中,PVD比PDT前下降了一個數(shù)量級(0.38±0.22 vs 3.14±0.57%)。相比之下,無應答樣本的PVD略有減少(2.21±0.86% vs 3.29±0.59%)(圖3b)。根據(jù)這些趨勢可得出治療結果預測標準的公式,閾值可設置為有應答組中最高PVD值和無應答組中zuidiPVD值之間的平均值,即本研究中閾值= 1%。使用該閾值根據(jù)t = 24h腫瘤周圍PVD的測量值,正確地預測了所有31例樣本的結果(準確性= 100%,威爾遜區(qū)間=89–100%)。

 綜上所述,可以根據(jù)PDT后t = 24h的OCA可視化結果制定一個簡單易行的預測方案,即如果腫瘤內(nèi)的OCA圖像中有任何灌注血管,則認為PDT不成功;如果腫瘤內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)灌注血管,則應額外評估約2 mm附近的周圍組織,如果該區(qū)域灌注血管的總密度在OCA圖像上不超過1%,則可認為PDT是成功的;偏離這個標準為無應答。圖解總結見圖4。



 

 

圖4 基于OCA的PDT成功評估方案的圖解總結,基于治療后t = 24h的腫瘤及腫瘤周圍微血管反應。
 03-組織學驗證

 所有OCA檢查過的動物在PDT后7天接受組織學評估驗證。研究人員根據(jù)之前的研究,將組織學上腫瘤總壞死率> 95%的劃分為有應答(圖5a),將腫瘤壞死率< 95%劃分為無應答(圖5d)。對于PDT有應答樣本,腫瘤周圍區(qū)域,包括距腫瘤邊緣約2 mm的“正?!倍M織,都顯示缺血,并在組織學上可以清楚地看到壞死(圖5b,c)。對于無應答樣本,PDT后7天,在腫瘤邊緣即約2 mm以外的腫瘤周圍組織都沒有損傷。有應答和無應答中均觀察到組織病理學可見的壞死受照射腫瘤組織,但部分可能是由于血管的血栓形成,這表明僅局部腫瘤反應不足以預測治療結果,腫瘤周圍微血管系統(tǒng)也發(fā)揮關鍵作用。事實上,在PDT成功樣本中,距病理邊緣約2 mm的腫瘤周圍組織OCA上無灌注血管(t = 24h),有組織壞死(t = 7天)。

 無處理和僅光照的對照實驗樣本在整個觀察期間,圖像上都顯示出發(fā)育良好的腫瘤血管網(wǎng)絡,在研究結束時顯示出80-100%的活腫瘤細胞。



 

 

圖5 PDT后t = 7天治療結果的組織學評估。左側(cè)為有應答。(a)腫瘤中心部分的總腫瘤壞死率(> 95%)。(b)距腫瘤邊緣約2 mm的“正?!倍M織(但仍在PDT治療范圍內(nèi))*壞死。右側(cè)為無應答。(c)部分腫瘤壞死(~75%)和活腫瘤區(qū)。(d)未受損的“正?!倍M織,距離腫瘤邊緣約2 mm(但仍在PDT治療范圍內(nèi))。


 總結
 本研究提出了一個準確早期(治療后24小時)預測PDT成功的標準:即在腫瘤邊界內(nèi)的OCA圖像中不應有可見的灌注血管,并且在2 mm范圍內(nèi)的腫瘤附近區(qū)域,灌注血管密度不應超過OCA圖像尺寸的1%。已有類似研究結果能與之匹配,如Kutsuyoshi等人證明了阻斷腫瘤及腫瘤周圍血液循環(huán),在預防癌癥復發(fā)的臨床策略中具有很大的潛力。在未來的臨床應用中,OCA成像可用于監(jiān)測腫瘤治療中PDT療效,以及時對治療方案進行修正。
 

 

參考文獻:

Sirotkina, M. A. , et al. "Accurate early prediction of tumour response to PDT using optical coherence angiography." Scientific Reports 9.1(2019).


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