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用類器官模擬癌癥中的細(xì)胞通信—讓復(fù)雜變得簡(jiǎn)單

來源：上海泉眾機(jī)電科技有限公司 2022年05月09日 08:51

細(xì)胞之間的同型和異型相互作用在多細(xì)胞生物中對(duì)于維持生理功能至關(guān)重要，包括胚胎發(fā)育、神經(jīng)傳遞、傷口愈合和炎癥。單個(gè)細(xì)胞可以通過多種方式與異質(zhì)細(xì)胞群相互作用，即通過物理接觸、配體-受體相互作用、細(xì)胞連接或通過分泌介質(zhì)。細(xì)胞外微環(huán)境的非細(xì)胞成分為這一現(xiàn)象增加了另一層復(fù)雜性。事實(shí)上，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）除了為器官、組織和單個(gè)細(xì)胞提供機(jī)械支持外，還具有許多功能。它的降解和重組調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、存活和遷移。

細(xì)胞通訊過程及其調(diào)控在癌癥進(jìn)展中具有重要意義，癌細(xì)胞與各種非癌細(xì)胞相互作用和通訊，包括正常上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，它們共同構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境（TME）。有證據(jù)表明，細(xì)胞間通訊系統(tǒng)的主要作用涉及細(xì)胞外囊泡（EVs）介導(dǎo)的生物活性分子，可以極大地改變受體細(xì)胞的細(xì)胞行為。就目前而言，在對(duì)癌癥進(jìn)行建模時(shí)，需要考慮 TME 中發(fā)生的復(fù)雜相互作用。

在細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和 EVs 分離方法的最新進(jìn)展的推動(dòng)下，意大利維羅納大學(xué)診斷與公共衛(wèi)生系、醫(yī)學(xué)系課題組的一項(xiàng)研究探討了下一代培養(yǎng)系統(tǒng)，特別是類器官，如何成為幫助建模細(xì)胞間通信的有前途的工具。最后強(qiáng)調(diào)了研究人員在類器官培養(yǎng)方面仍面臨的一些挑戰(zhàn)，包括缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的 ECM 和用于支持類器官形成和擴(kuò)張的培養(yǎng)基。

腫瘤類器官共培養(yǎng)模型與 TME 的相互作用

器官型培養(yǎng)物，如 2D 細(xì)胞系，通常僅包含一種代表腫瘤上皮的細(xì)胞類型，因此缺乏多細(xì)胞代表的 TME 。這一限制可以通過患者來源的腫瘤類器官與多種細(xì)胞類型的共培養(yǎng)來部分解決，包括患者來源的免疫細(xì)胞或癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）（圖1 A）。3D 共培養(yǎng)系統(tǒng)提供了一種很有前途的工具來模擬腫瘤細(xì)胞與構(gòu)成 TME 的其他細(xì)胞之間的相互作用。

圖1 共培養(yǎng)平臺(tái)。

（A）腫瘤類器官以及不同非腫瘤細(xì)胞類型的培養(yǎng)物可以從同一患者身上建立，并用于模擬細(xì)胞間相互作用。

（B）經(jīng)典的共培養(yǎng)平臺(tái)，其中類器官和 CAFs 嵌入同一滴基底膜基質(zhì)中。

（C）Transwell 共培養(yǎng)系統(tǒng)，其中有機(jī)體嵌入在 transwell 插入物頂部的基質(zhì)中，CAFs 為單層培養(yǎng)。

（D）嵌入基底膜基質(zhì)中的類器官-CAFs 聚集體。

（E）在基底膜基質(zhì)預(yù)涂層孔上嵌入富含層粘連蛋白的類器官-CAF 聚集體。

（F）類器官和外周血淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，類器官嵌入 Geltrex 基質(zhì)中，而淋巴細(xì)胞則懸浮在培養(yǎng)基中。

（G）空氣-液體界面共培養(yǎng)系統(tǒng)、患者來源的巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、CAFs和癌細(xì)胞嵌入在 I 型膠原蛋白中。

與 CAFs 的共培養(yǎng)

CAFs 通過多種機(jī)制影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。通過基質(zhì)合成和重塑，它們可以調(diào)節(jié) ECM 剛度和缺氧，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。通過分泌分子，例如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子和 microRNAs（miRNAs），CAFs 支持腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)對(duì)治療的耐藥性。

胰腺癌類器官例證了一種可以用來模擬癌細(xì)胞和 CAFs 之間相互作用的培養(yǎng)系統(tǒng)。Ohlund 等人開發(fā)了一種共培養(yǎng)系統(tǒng)，能夠再現(xiàn)在患者中觀察到的結(jié)締組織形成反應(yīng)的一些特征。他們證明了兩個(gè) CAFs 亞群的存在，它們?cè)谀[瘤組織中存在差異并顯示出不同的表型。這些群體被定義為肌成纖維細(xì)胞（myCAFs），靠近腫瘤細(xì)胞并以高水平的 α-SMA 為特征，以及作為促炎性 CAFs（iCAFs），其位于遠(yuǎn)離癌細(xì)胞且具有 α-SMA 低表達(dá)和 IL-6 的高表達(dá)。

使用兩種不同類型的共培養(yǎng)，他們證明了使用體外系統(tǒng)建模 CAFs 亞型的可能性。當(dāng)癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞一起嵌入基底膜基質(zhì)中時(shí)（圖1 B），這種密切接觸誘導(dǎo)靜態(tài) PSCs 的激活，并獲得 myCAFs 表型。當(dāng)兩種細(xì)胞類型在物理上分離（圖1 C），但共享生長(zhǎng)培養(yǎng)基時(shí)，出現(xiàn)了 iCAFs 表型。兩種共培養(yǎng)方法獲得的結(jié)果支持了 CAFs 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的概念，該數(shù)據(jù)確定了第三種亞型，稱為抗原呈遞 CAFs（apCAFs），其特征在于表達(dá) MHC II 類相關(guān)基因。

另一種共培養(yǎng)類型已被用來研究 CAFs 在支持胰腺癌類器官生長(zhǎng)中的作用。在這項(xiàng)研究中，胰腺類器官和 CAFs 被解離成單個(gè)細(xì)胞，然后聚集在基質(zhì)凝膠/膠原混合物中轉(zhuǎn)移（圖1 D）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，前列腺類器官和基質(zhì)的 3D 共培養(yǎng)模型增強(qiáng)了類器官的形成，并誘導(dǎo)了類器官的形態(tài)從單一培養(yǎng)中的球形到共培養(yǎng)中的分支腺泡結(jié)構(gòu)的變化，更類似于在體內(nèi)觀察到的結(jié)構(gòu)。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞在乳腺癌中也是一種豐富的非腫瘤細(xì)胞類型，它們與腫瘤進(jìn)展和化療和靶向治療的抗性有關(guān)。已采用 3D 共培養(yǎng)方法來研究與 CAFs 相互作用對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞代謝改變的影響。用一層薄薄的基底膜基質(zhì)預(yù)涂板后，兩種細(xì)胞類型在富含層粘連蛋白的 ECM 上聚集和培養(yǎng)（圖1 E）。該方法揭示了 CAFs 在減弱拉帕替尼（一種用于治療乳腺癌的酪氨酸激酶抑制劑）在上皮細(xì)胞中積累的作用。

與免疫細(xì)胞的共培養(yǎng)

免疫細(xì)胞在 TME 中具有相反的功能。先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都對(duì) TME 產(chǎn)生影響，反過來又受到 TME 的影響。巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)吞噬細(xì)胞，具有促腫瘤或抗腫瘤活性。適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如 CD8+ T 細(xì)胞，也受到 TME 的影響。CD8+ T 細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要參與者。

腫瘤類器官和外周血淋巴細(xì)胞的共培養(yǎng)（圖1 F）允許腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞擴(kuò)增，這些 T 細(xì)胞能夠殺死腫瘤類器官，但不能殺死來自健康組織的類器官。該平臺(tái)允許研究腫瘤和 T 細(xì)胞的相互作用，并有可能以個(gè)性化的方式揭示對(duì)免疫治療的敏感性或抗性的決定因素。

此外，一種*的基于 ALI（氣液交界面）系統(tǒng)培養(yǎng)的共培養(yǎng)方法允許患者衍生的類器官和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的增殖。在這個(gè)系統(tǒng)中，切碎的腫瘤組織被重新懸浮在 I 型膠原蛋白中，并鋪在預(yù)涂有膠原蛋白基質(zhì)的可滲透插入物上（圖1 G）。ALI 培養(yǎng)系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)可以保存原生基質(zhì)種群，包括成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，長(zhǎng)達(dá) 2 個(gè)月。

類器官系統(tǒng)面臨的挑戰(zhàn)

與傳統(tǒng)的單層培養(yǎng)物相比，類器官是與起源組織具有更高相似度的體外系統(tǒng)。通過共培養(yǎng)系統(tǒng)整合不同類型的細(xì)胞可能有助于模擬體內(nèi)觀察到的細(xì)胞間相互作用。然而，除了系統(tǒng)提供的明顯優(yōu)勢(shì)之外，還有一些挑戰(zhàn)需要解決。

首先，上皮類器官培養(yǎng)物通常需要在允許形成 3D 結(jié)構(gòu)并維持其增殖的基質(zhì)中生長(zhǎng)。常用的基質(zhì)是生物衍生材料，例如鼠尾膠原蛋白I 和基底膜基質(zhì)。動(dòng)物源性基質(zhì)在成分和結(jié)構(gòu)方面存在批次間差異，不適合臨床應(yīng)用。

類器官系統(tǒng)的另一個(gè)關(guān)鍵方面是優(yōu)化培養(yǎng)基的配方，該培養(yǎng)基包含類器官的建立和長(zhǎng)期培養(yǎng)所必需的生態(tài)因子。

總之，該研究討論了使用類器官來模擬癌癥和非癌細(xì)胞之間相互作用的潛力，以揭示與癌癥發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，這可能為這些疾病確定新的干預(yù)策略。

參考文獻(xiàn)：Fiorini E, Veghini L, Corbo V. Modeling Cell Communication in Cancer With Organoids: Making the Complex Simple. Front Cell Dev Biol. 2020 Mar 18;8:166. doi: 10.3389/fcell.2020.00166. PMID: 32258040; PMCID: PMC7094029.

圖片來源：所有圖片均來源于參考文獻(xiàn)

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