凍干工藝問題: 多肽類藥物受穩(wěn)定性限制，采用注射給藥途徑時多選擇凍干注射劑。從申報資料來看，多數(shù)申請人僅以可凍干為目的開展研究，忽視凍干工藝對穩(wěn)定性的影響。由于藥物在凍干過程中可能存在緩沖劑結(jié)晶、pH 值位移、穩(wěn)定劑形態(tài)改變、多肽空間構(gòu)象改變等諸多問題，進(jìn)而可直接影響多肽類藥物的穩(wěn)定性。如某進(jìn)口多肽制劑，擬定凍干工藝需40 ℃保持較長時間，由于藥物擬定貯藏條件是2 ～ 8 ℃保存，因此在審評過程中對該過程提出疑問，要求申請人進(jìn)一步提供凍干工藝的合理性。申請人提供了不同凍干工藝條件下產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示二次升溫階段采用較高溫度時，產(chǎn)品長期放置過程中降解雜質(zhì)明顯少于全程均在低溫條件下凍干的產(chǎn)品。該過程可認(rèn)為是凍干工藝中的“退火”，可以起到釋放藥物能量、改善微觀結(jié)構(gòu)等作用，進(jìn)而達(dá)到進(jìn)一步穩(wěn)定多肽類藥物的目的。

特殊包裝形式問題: 部分降糖藥物采用卡式瓶預(yù)灌封技術(shù)，該類藥物由于制備工藝和使用方法的特殊性，需建立特別的研究手段。如卡式瓶在生產(chǎn)過程中一般需硅化處理，硅化步驟直接影響內(nèi)壁的光滑程度，進(jìn)而影響給藥劑量的準(zhǔn)確性。應(yīng)對硅油噴涂量、均勻性等進(jìn)行相應(yīng)的控制; 由于給藥方式的特殊性，如制劑中含有氣泡，會導(dǎo)致對壓力反應(yīng)的不一致，直接引起給藥劑量不準(zhǔn)確，可在灌裝過程中采取多次注入的方式以減少氣體的引入; 該類藥物涉及多次刺穿等問題，需對包材密封性進(jìn)行完整的考察。

相容性問題: 部分多肽類藥物對生產(chǎn)設(shè)備可能引入的金屬雜質(zhì)較敏感，微量雜質(zhì)的引入可能引起肽鏈降解，導(dǎo)致仿制品的降解速度快于參比制劑。開展藥物與生產(chǎn)設(shè)備、濾器、藥物包材的相容性研究時，在小分子化藥關(guān)注研究內(nèi)容的基礎(chǔ)上，研究者應(yīng)提高對金屬離子等無機(jī)雜質(zhì)的關(guān)注度。另外，多肽類藥物給藥劑量通常較小，為了保證藥物劑量的準(zhǔn)確性，需要關(guān)注生產(chǎn)設(shè)備、濾器、包材對藥物的吸附，必要時可采用過量投料的方式予以解決，但應(yīng)提供充分依據(jù)。

如某多肽制劑，申請人在前期開發(fā)中發(fā)現(xiàn)擬定生產(chǎn)設(shè)備可引入金屬離子，導(dǎo)致產(chǎn)品降解速率明顯加快。由于生產(chǎn)設(shè)備更換難度較大，申請人擬定配液工序使用一次性配液袋，避免了金屬離子的引入，進(jìn)而保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

專屬溶媒、注射器問題: 部分多肽參比制劑有專屬溶媒、專屬注射器具，仿制藥企業(yè)在開展研究時，需要關(guān)注藥物是否與臨床通用配伍溶媒、注射器存在相容性問題，應(yīng)充分評估專屬溶媒、注射器的必要性。對于穩(wěn)定性差的多肽類藥物，應(yīng)關(guān)注pH 值、性狀、復(fù)溶時間、初始雜質(zhì)水平等是否與參比制劑一致。有關(guān)物質(zhì)是多肽類藥物制劑質(zhì)量研究的重點(diǎn)項(xiàng)目之一，制劑質(zhì)量研究應(yīng)結(jié)合原料藥有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果，關(guān)注對降解雜質(zhì)的考察，需要重點(diǎn)關(guān)注聚合物雜質(zhì)。多肽含有二硫鍵、裸露的氨基和羧基等，很容易因分子間二硫鍵或氨基羧基間的脫水形成聚合物。

研究者應(yīng)明確高分子雜質(zhì)是由共價鍵形成的聚合物、分子間力形成的聚集體還是肽鏈固定的高級結(jié)構(gòu)。如是共價鍵形成的聚合物，則可能存在較大免疫原性風(fēng)險，應(yīng)確定與參比制劑中該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)一致性，并確保其含量在安全的限度以內(nèi)。

在對多肽類藥物開展穩(wěn)定性考察時，除常規(guī)考察項(xiàng)目外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注配伍穩(wěn)定性研究，主要原因是多肽類藥物多在溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性較差，配伍穩(wěn)定性更能體現(xiàn)出與參比制劑的質(zhì)量差別。部分多肽類藥物如按臨床實(shí)際使用藥液濃度，需稀釋較大倍數(shù)，按擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法可能無法檢測出產(chǎn)品真實(shí)的質(zhì)量變化情況。必要時可降低配伍溶液使用量，與參比制劑在相同的配伍濃度下進(jìn)行穩(wěn)定性比較，證明仿制品質(zhì)量不低于參比制劑。