1、胰高血糖素在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)中的作用

19世紀(jì)20年代初胰高血糖素第一次被鑒別命名，在50年代被純化并確定其性質(zhì)，70年代確定其在糖尿病病理生理學(xué)所起到最基本的作用，更多關(guān)注于胰島素的降糖作用。采用胰島素治療1型糖尿病患者，近一個(gè)世紀(jì)了，無庸置疑，胰島素挽救了很多生命，卻無法*控制低血糖的發(fā)生和降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。探尋生命的秘密永無止境，因此在了解糖尿病病理生理學(xué)的路上，我們找到了分泌胰高血糖素的胰島α細(xì)胞。

胰高血糖素在血液環(huán)循中水平很低，大約10pmol/L（35pg/mL）,從低血糖到高血糖的生理濃度范圍為0-30 pmol/L(0-105pg/mL),在人體中的半衰期為7 min，大鼠和犬的半衰期分別為2 min和5 min。胰高血糖素受體為7次跨膜G偶聯(lián)蛋白受體，主要在肝臟中表達(dá)。在研究大鼠胰高血糖素受體時(shí)，發(fā)現(xiàn)在胃、肺、腎上腺、腎臟、小腸、腦、心臟、脾臟和褐色、白色脂肪中均有表達(dá)。通過胰高血糖素受體激活環(huán)腺苷一磷酸（cAMP）和磷脂酶Ｃ。

影響胰高血糖素分泌的因素主要分為三個(gè)方面：其一，血漿濃度及其他激素；其二，β細(xì)胞（胰島素、Zn²⁺、氨基丁酸）、δ細(xì)胞（生長(zhǎng)激素抑制素）；其三，神經(jīng)調(diào)節(jié)。在健康人體中，當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島內(nèi)的旁路β細(xì)胞通過胰島素的分泌抑制胰高血糖素從α細(xì)胞分泌。實(shí)際上，胰島經(jīng)培養(yǎng)后，分離出單細(xì)胞，采用共聚焦顯微鏡顯示β細(xì)胞包繞α細(xì)胞的能力，甚至證明了兩種細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用，毫無疑問，控制胰島素和胰高血糖素比例在控制血糖濃度中至關(guān)重要。胰高血糖素分泌比較復(fù)雜，包括大腦、自主神經(jīng)系統(tǒng)、小腸、自分泌信號(hào)進(jìn)行調(diào)控。其他研究表明由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素對(duì)胰高血糖素存在抑制作用。
 
2、胰高血糖素在糖尿病病原體中的重要性

很多研究表明，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中出現(xiàn)胰高血糖素代謝紊亂現(xiàn)象。

1型糖尿病屬于慢性疾病，嚴(yán)重缺乏胰島素導(dǎo)致血糖升高，餐后存在對(duì)胰高血糖素有害刺激，而不能像正常人對(duì)胰高血糖素的形成抑制作用。對(duì)早期糖尿病進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素的紊亂，對(duì)超過5年病程的1型糖尿病兒童進(jìn)行餐后胰高血糖素水平檢測(cè)，增加160%。胰高血糖素水平的急劇升高與控制血糖差和胰島β細(xì)胞功能衰減存在極大相關(guān)性，研究推測(cè)餐后生理性分泌的GLP-1水平不足以抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1類似物可能會(huì)在治療1型糖尿病中起到重要作用，同時(shí)需要研究人員作更多探索。

自身免疫在1型糖尿病中具有極其重要的作用，CD8 T細(xì)胞扮演很重要的角色，該細(xì)胞的活性對(duì)分泌胰島素的β細(xì)胞起到損傷作用。嚴(yán)重缺失會(huì)造成胰島細(xì)胞間的應(yīng)對(duì)不及時(shí)，導(dǎo)致α細(xì)胞不能獲得足夠的信號(hào)來感知血液循環(huán)中血糖變化，而注射外源性胰島素也不能等同于正常人分泌的內(nèi)源性胰島素。最近有研究表明，在NOD小鼠胰島模型中，胰高血糖素特異性CD8 T細(xì)胞，可能存在1型糖尿病中免疫細(xì)胞極度破壞β細(xì)胞的程度去免疫破壞α細(xì)胞。

2型糖尿病中高血糖要么由于胰島素敏感性降低造成外，高血糖素癥是另外一種原因，兩者中只能有一種原因?qū)е赂哐恰?/span>

2型糖尿病中對(duì)胰島素不夠敏感導(dǎo)致血液循環(huán)中血糖濃度過高，同樣，胰高血糖素也是胰島素抵抗的因素，不能像正常細(xì)胞反應(yīng)β細(xì)胞的信號(hào)。2型糖尿病進(jìn)行糖負(fù)荷后胰高血糖素不降反升，該現(xiàn)象和1型糖尿病一樣，最后導(dǎo)致血糖濃度急劇升高，對(duì)于“在2型糖尿病患者在口服葡萄糖后血糖波動(dòng)50%是高血糖素癥所致的論斷”具原學(xué)意義。

隨著肥胖的流行，導(dǎo)致更多的2型糖尿病，讓更多的科研人員關(guān)注年青患者。研究表明青春期肥胖的2型糖尿病患者不僅空腹時(shí)胰高血糖素水平過高，攝入葡萄糖15分鐘呈現(xiàn)血漿中胰高血糖素水平也升高現(xiàn)象，與2型糖尿病相似。

很多2型糖尿病患者必須采取胰島素治療β細(xì)胞功能嚴(yán)重下降。一個(gè)有趣的研究，采用葡萄糖非耐量的小鼠模型，長(zhǎng)期輸注穩(wěn)定劑量的胰高血糖素類似物，進(jìn)行口服或靜脈注射葡萄糖處理，結(jié)果胰島素分泌減少。研究者推測(cè)：2型糖尿病患者長(zhǎng)期的高水平的胰高血糖素可能直接加速β細(xì)胞功能紊亂。

胰島素與胰高血糖素的比率是動(dòng)態(tài)的這一觀念已在領(lǐng)域內(nèi)達(dá)成共識(shí)，不僅在研究糖尿病具有重大作用，而且對(duì)營(yíng)養(yǎng)的貯存和利用提供一個(gè)很重要的視角，同時(shí)也應(yīng)用于其他代謝異常的生理關(guān)態(tài)，如感染、創(chuàng)傷、腫瘤等。此外，目前許多藥物的臨床前和臨床研發(fā)過程中，對(duì)胰島素/胰高血糖素軸進(jìn)行了更細(xì)致的研究，其將揭開人類生物化學(xué)與生理學(xué)更新的一面。

 以β細(xì)胞為焦點(diǎn)控制血糖，糖尿病變得過份簡(jiǎn)單。對(duì)于非糖尿病患者末期腎病患者、非酒精脂肪肝患者、非酒精脂肪肝炎也出現(xiàn)糖代謝失調(diào)現(xiàn)象。深入了解各種狀態(tài)下胰高血糖素改變的病理生理學(xué)，對(duì)控制血糖提供一個(gè)新視角，也將使更多患者獲益。