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用于動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化的剪切應(yīng)力信號的內(nèi)皮機(jī)械傳感器

來源:上海泉眾機(jī)電科技有限公司   2022年06月06日 17:24  

源自中胚層的血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)形成覆蓋在血管內(nèi)表面的單層鱗狀細(xì)胞。除了受到來自細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和血液的化學(xué)信號的調(diào)節(jié)外,ECs 還直接面對復(fù)雜的血流動力學(xué)環(huán)境。這些物理輸入被轉(zhuǎn)化為生化信號,決定了細(xì)胞行為和目的的多個(gè)方面,包括生長、分化、遷移、粘附、死亡和存活。


機(jī)械傳感器是對機(jī)械環(huán)境變化的初始響應(yīng)者,其中絕大多數(shù)位于質(zhì)膜上。物理力影響質(zhì)膜流動性和質(zhì)膜上蛋白質(zhì)復(fù)合物的變化,伴隨著改變細(xì)胞間連接、細(xì)胞-ECM 粘附、細(xì)胞骨架的變形,從而形成特定表型的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。在施加在 ECs 上的各種力中,定義為血流施加的切向摩擦力的剪切應(yīng)力(SS)已被廣泛研究,包括機(jī)械感應(yīng)、機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)以及相應(yīng)的表型。


然而,確定動脈粥樣硬化傾向和動脈粥樣硬化保護(hù)表型的精確機(jī)械傳感器和信號通路仍不清楚。此外,值得一提的是,一些已建立的抗動脈粥樣硬化 SS 機(jī)械傳感器,例如內(nèi)皮糖萼,可能會被動脈粥樣硬化傾向的 SS 破壞。因此,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科的課題組概述了當(dāng)前關(guān)于 ECs 中 SS 信號的機(jī)械傳感器的研究進(jìn)展。



整合素

整合素是跨膜蛋白受體家族,它結(jié)合 ECM 中的粘附分子并通過連接蛋白連接到細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架,從而建立細(xì)胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)的連續(xù)性。它們是由兩個(gè)亞基 α 和 β 組成的跨膜粘附蛋白。


Sun 等人表明,振蕩剪切應(yīng)力(OSS,0.5 ± 4 dynes/cm2,2 h)顯著提高了脂筏中總的和活化的整合素 α5 的水平。動脈粥樣硬化易發(fā)區(qū)的 EC 功能障礙依賴性于整合素 α5。此外,層流SS12 dynes/cm2,5 min)快速激活整合素 αvβ3 以及整合素 β3,并促進(jìn)整合素-Gα13 相互作用,從而在體內(nèi)和體外抑制 RhoA-YAP 磷酸化。OSS 還通過 ECs 中的 CCN1-α6β1 通路促進(jìn)動脈粥樣硬化表型。先前的一項(xiàng)研究表明,整合素 αvβ3 通過層狀 SS 介導(dǎo) Rho 依賴性的細(xì)胞骨架排列。


細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架是指蛋白質(zhì)纖維骨架,由微管(MTs)、微絲(MFs)和中間絲(IFs)組成。它與細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞運(yùn)動的變化有關(guān)。

層流 SS 通過調(diào)節(jié)應(yīng)力纖維的組裝和排列來誘導(dǎo) ECs 的伸長和取向。Avari 等人使用 GFP-波形蛋白融合蛋白觀察暴露于流體層流SS12 dynes/cm2)的活 ECs 中 IFs 的快速變形。在靜態(tài)條件下,F-肌動蛋白短而薄且方向隨機(jī),而 F-肌動蛋白鏈環(huán)繞在細(xì)胞邊緣。在動脈粥樣硬化傾向條件下(1.13±0.10 dynes/cm224 h),ECs 呈現(xiàn)整體隨機(jī)F-肌動蛋白極性,外圍肌動蛋白鏈消失。在動脈粥樣硬化保護(hù)條件下(11.5±0.9 dynes/cm2,24 h),F-肌動蛋白與血流方向一致,細(xì)胞內(nèi)布滿更致密、更粗的肌動蛋白束。


小窩

小窩或細(xì)胞質(zhì)膜微囊(Caveolae),直徑 50100nm,是細(xì)胞膜內(nèi)陷形成的燒瓶狀質(zhì)膜微區(qū),主要由膽固醇、鞘磷脂、蛋白質(zhì)組成。小窩蛋白-1Caveolin-1)是其主要的蛋白成分。


小窩的亞細(xì)胞分布和周轉(zhuǎn)由 SS 動態(tài)調(diào)節(jié)。在靜態(tài)條件下,據(jù)報(bào)道 Cav-1 主要位于細(xì)胞邊界附近。然而,Cav-1 在層流 SS 暴露(15 dynes/cm224 h)后向細(xì)胞中間和頂端堆疊遷移。Wang 等人表明 OSS4 dynes/cm230 min)導(dǎo)致 Cav-1 在 tyrosine-14 上的磷酸化。另一組發(fā)現(xiàn)層流 SS10 dynes/cm25 min)刺激 Cav-1 磷酸化(pY14),這取決于 Src 家族激酶(SFK)活性和整合素的激活。層流 SS15 dynes/cm2,秒)在小窩處引起三磷酸腺苷(ATP)釋放,隨后在 ECs 的相同位置觸發(fā) Ca2+ 通量。


離子通道

幾個(gè)離子通道是 SS 響應(yīng)的,它們的電流可以通過全細(xì)胞膜片鉗法確定。應(yīng)用 LSS0.5-3.5 dynes/cm2,秒)后,流出氯化物的通道導(dǎo)致 EC 膜去極化,而流入鉀離子的流動敏感通道介導(dǎo)EC 膜超極化。


最近,跨膜蛋白 Piezo1 已被確定為機(jī)械激活離子通道的重要組成部分。Piezo1 介導(dǎo)層流 SS 誘導(dǎo)的 Ca2+ 內(nèi)流,還調(diào)節(jié)血管生成、NO 產(chǎn)生、血管張力和血壓。層流 SS15 dynes/cm2)誘發(fā)了前頂端片狀偽足處的 Piezo1 積累。內(nèi)皮 Piezo1 是啟動層流誘導(dǎo)的 ATP 釋放和血管舒張(15 dynes/cm2)所必需的,從而控制血壓。HSS 誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化依賴于 Piezo1,通過導(dǎo)管主動脈瓣植入(TAVI)減少 SS 導(dǎo)致的單核細(xì)胞活化下調(diào)。


G 蛋白和 GPCRs

已經(jīng)表明,即使在沒有另一個(gè)潛在的機(jī)械傳感器的情況下,層流 SS30 dynes/cm2,1 min)在無蛋白質(zhì)受體區(qū)域激活和重組純化的 蛋白脂質(zhì)體,這表明 蛋白是一種機(jī)械傳感器。


HSS300 dynes/cm2, 2 min)被發(fā)現(xiàn)在 GPCRs 中引起配體無關(guān)的構(gòu)象變化。Zeng 等人表明,CXCR1 和 CXCR2, GPCRs介導(dǎo)了層流 SS 誘導(dǎo)的 EC 遷移。Gαq/11 和 PECAM-1 共定位于小鼠主動脈動脈粥樣硬化保護(hù)區(qū)域的細(xì)胞-細(xì)胞連接處。有趣的是,在動脈粥樣硬化易發(fā)區(qū)和 PECAM-1 敲除小鼠的整個(gè)動脈中,Gαq/11 均缺失,這表明 Gαq/11-PECAM-1 復(fù)合物是血管疾病的關(guān)鍵介質(zhì)。


糖萼

由蛋白聚糖(PGs)及其相關(guān)的糖胺聚糖(GAG)側(cè)鏈組成的內(nèi)皮細(xì)胞糖萼(EG)可以通過釕紅染色來識別。

暴露于層流 SS15 dynes/cm224 小時(shí)后,糖萼的厚度增加。Yao 等人表明,肝素酶去除糖萼可防止 HSS 誘導(dǎo)的細(xì)胞重新定向并減弱 HSS 介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。Dragovich 等人證明了響應(yīng)層狀 SS 的快速 Ca2+ 內(nèi)流和 NO 產(chǎn)生取決于 EG。最后,EG 不同程度地介導(dǎo)了動脈粥樣硬化保護(hù)和動脈粥樣硬化傾向性 SS 的作用,因?yàn)橄啾扔趧用}粥樣硬化保護(hù)性SS的作用,動脈粥樣硬化性 SS 干擾了 EG 的表達(dá)。


初級纖毛

纖毛結(jié)構(gòu)大體上可以分為三部分:軸絲、纖毛基質(zhì)和纖毛膜。纖毛大體可分為兩種型態(tài):一種稱為運(yùn)動纖毛,其軸絲的主體骨架為“9+2”微管結(jié)構(gòu);另一種是初級纖毛,大多為“9+0”結(jié)構(gòu),一般用作感應(yīng)細(xì)胞器。

初級纖毛在體內(nèi)低流動和振蕩流動區(qū)域更加豐富和更長。然而,在層流 SS15 dynes/cm2,1-2 h)下,它們幾乎無法被檢測到并且變得更短和更容易被拆解。經(jīng)受層狀SS15 dynes/cm25 h)處理的胚胎動脈中的非纖毛細(xì)胞的KLF2表達(dá)明顯低于胚胎心臟纖毛細(xì)胞。纖毛多囊蛋白2PC-2)的正確表達(dá)和定位是NO 生物合成響應(yīng)層流 SS7 dynes/cm2)所必需的。


叢狀蛋白 D1

Plexin D1PLXND1)是跨膜蛋白叢蛋白的一個(gè)亞家族,是信號素家族中一種關(guān)鍵的 Ca2+ 依賴性細(xì)胞表面受體,具有多種結(jié)構(gòu)。


最近,Mehta 等人發(fā)現(xiàn) PLXND1 是一種直接的機(jī)械傳感器。PLXND1 與 neuropilin-1 和 VEGFR2 形成機(jī)械復(fù)合物以響應(yīng) SS12 dynes/cm2,2 min),并且該機(jī)械復(fù)合物位于連接復(fù)合物和整合素激活的上游。敲除 PLXND1 表達(dá)減弱了層流 SS12 dynes/cm210 min)下的早期反應(yīng),例如關(guān)鍵信號傳導(dǎo)介質(zhì) AktERK1/2 和 eNOS 的磷酸化。




其他可能的機(jī)械傳感器


酪氨酸激酶受體是剪切應(yīng)力傳感和轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要參與者,尤其是 VEGFR-2。此外,Tie1/Tie2 受體系統(tǒng)在 ECs 的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。Tie2 的總量和磷酸化水平在層流 SS6 dynes/cm2)下增加。Idowu 等人指出 Tie2 以 GATA3 依賴性方式控制血管屏障功能。值得注意的是,Tie1 表達(dá)的快速下調(diào)是由該分子的快速裂解導(dǎo)致的,它對層流 SS 變化敏感。裂解的 Tie1 45 kDa 內(nèi)結(jié)構(gòu)域與 Tie2 的結(jié)合可能是 ECs 不穩(wěn)定所必需的。相比之下,Tie1 啟動子活性被擾動流上調(diào)。


最近有人提出核受體 YAP 和 TAZ 是新型的核中繼傳感器和機(jī)械信號的介質(zhì)。YAP/TAZ 活性受 ECM 硬度和細(xì)胞幾何形狀的調(diào)節(jié),這需要 Rho 活性和肌動球蛋白細(xì)胞骨架。層流 SS15 dynes/cm2,18 h)降低了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá),因?yàn)檫@種反應(yīng)需要細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域以及 ACE Ser1270,Barauna 等人提出,ACE 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域充當(dāng)機(jī)械傳感器,而細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)導(dǎo)下游細(xì)胞內(nèi) JNK 信號傳導(dǎo)。



圖1   參與內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要機(jī)械傳感器和信號通路。

(A)顯示了動脈粥樣硬化保護(hù)性剪切應(yīng)力中的內(nèi)皮機(jī)械傳感器和信號通路。

(B)顯示了動脈粥樣硬化傾向性剪切應(yīng)力中的內(nèi)皮機(jī)械傳感器和信號通路。


目前,隨著多層次和多維策略被應(yīng)用于探索流量響應(yīng),正在發(fā)現(xiàn)更多的潛在機(jī)械敏感基因。其他機(jī)械傳感器也可能與其他因素一起參與動脈粥樣硬化的不同階段。未來,這還需要進(jìn)一步的研究。


參考文獻(xiàn):Li H, Zhou WY, Xia YY, Zhang JX. Endothelial Mechanosensors for Atheroprone and Atheroprotective Shear Stress Signals. J Inflamm Res. 2022 Mar 11;15:1771-1783. doi: 10.2147/JIR.S355158. PMID: 35300215; PMCID: PMC8923682.

文章來源于Naturethink


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