1    血漿穩(wěn)定性研究的意義

1.1 血漿穩(wěn)定性研究的重要性

在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，先導(dǎo)化合物的代謝穩(wěn)定性（包括肝代謝穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性等）是影響其成藥性的關(guān)鍵因素。在藥物研發(fā)案例中，很多先導(dǎo)化合物都存在穩(wěn)定性差的問(wèn)題，而很多具有良好藥理活性的化合物由于不夠穩(wěn)定最終導(dǎo)致研發(fā)失敗而終止。因此，代謝穩(wěn)定性研究是尋找候選藥物過(guò)程中*的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

盡管化合物的肝代謝穩(wěn)定性被普遍認(rèn)為是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中所面臨的最主要的挑戰(zhàn)之一，但是化合物的血漿穩(wěn)定性仍然是新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)重要的影響因素。化合物的血漿穩(wěn)定性與肝代謝穩(wěn)定性有時(shí)并不一致，這是一個(gè)經(jīng)常被人們忽視的問(wèn)題。肝臟中的代謝酶和血液中的代謝酶不同，在體外穩(wěn)定性評(píng)估中，化合物在肝代謝酶中穩(wěn)定，并不能代表它在血漿中也穩(wěn)定。因此，研究先導(dǎo)化合物的血漿穩(wěn)定性對(duì)于新藥研發(fā)同樣具有重要意義。

1.2 血漿穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應(yīng)用

1.2.1 分析化合物體內(nèi)穩(wěn)定性差的原因

化合物體內(nèi)穩(wěn)定性差有時(shí)候不能歸因于肝代謝穩(wěn)定性差，如果化合物含有易被水解的官能團(tuán)，血漿穩(wěn)定性差可能是其被清除的主要原因。在新藥研發(fā)過(guò)程中只關(guān)注化合物的肝代謝穩(wěn)定性而忽視其血漿穩(wěn)定性，就可能無(wú)法有效的解決化合物在體內(nèi)穩(wěn)定性差的問(wèn)題。血漿穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可作為化合物體內(nèi)穩(wěn)定性差的有力證據(jù)，為結(jié)果分析提供數(shù)據(jù)支持。

1.2.2提示化合物不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)

當(dāng)化合物和血漿中的某種水解酶具有一定親和力的時(shí)候，其結(jié)構(gòu)中特定的官能團(tuán)就會(huì)被水解酶水解，從而導(dǎo)致具有生物活性的化合物在血漿中的濃度迅速降低，以致無(wú)法發(fā)揮有效的治療作用。血漿穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以直觀的反應(yīng)出化合物可能會(huì)出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題，這將有助于研究人員挑選穩(wěn)定性更好的化合物或?qū)ΜF(xiàn)有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造并進(jìn)行后續(xù)研究。

1.2.3篩選前藥和軟藥

血漿穩(wěn)定性并非有弊無(wú)益，研究人員可以利用其降解特性來(lái)進(jìn)行前藥和軟藥的設(shè)計(jì)優(yōu)化，篩選前藥和軟藥。為了提高化合物的滲透性和代謝穩(wěn)定性，可以采用前藥策略，增加進(jìn)入血液的前藥濃度，使得前藥在血液中水解并釋放出活性成分。另外，還可利用藥物的血漿降解特性試劑軟藥，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先設(shè)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。

2    血漿在血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)中的重要性

血漿是血液的重要組成部分，其主要成分是水、血漿蛋白、葡萄糖、激素、礦質(zhì)離子以及多種水解酶等。血漿中含有多種水解酶，例如膽堿酯酶、醛縮酶、脂肪酶、脫氫肽酶、堿性和酸性磷酸酶等。在血漿中易被降解的官能團(tuán)主要有酯基、酰胺、氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、磺酰胺以及肽類結(jié)構(gòu)等。因此，化合物自身結(jié)構(gòu)、血漿中水解酶的含量和活性等是影響化合物在血漿中穩(wěn)定性的主要因素。

然而，血漿中水解酶的含量和活性取決于動(dòng)物種屬、性別、年齡和健康狀態(tài)等。

① 動(dòng)物種屬差異：化合物在不同種屬之間的血漿穩(wěn)定性有時(shí)也存在較大差異，這可能與不同種屬中水解酶的活性、含量以及結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。一般情況下，化合物在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的穩(wěn)定性要低于人體內(nèi)的穩(wěn)定性。

② 性別差異：同一種屬雌雄動(dòng)物血漿中的蛋白濃度存在差異，可能會(huì)影響到血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果。

③ 年齡差異：血漿容量及其組成隨年齡而改變，故年齡是影響血漿穩(wěn)定性的一個(gè)重要因素。

④ 健康狀態(tài)：動(dòng)物的健康狀態(tài)會(huì)嚴(yán)重影響到血漿中酶的活性和含量。

因此，高質(zhì)量的血漿供應(yīng)是確保血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定、可靠的前提。

3    IPHASE產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)

IPHASE/匯智和源根據(jù)血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)的需求，篩選出了符合試驗(yàn)要求的血漿，為試驗(yàn)的順利進(jìn)行提供了保障。

l  多種屬

本公司可提供猴、犬、大鼠、小鼠等種屬不同抗凝劑的血漿，滿足客戶需求。

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本公司提供的血漿可通過(guò)心臟采集的血液分離而來(lái)，更適用于血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)。

l  安全性

采集血漿的動(dòng)物均經(jīng)過(guò)傳染源的檢測(cè)，使用更安全、放心。

l  溯源性

本公司血漿產(chǎn)品均可提供溯源性證明，為客戶免除了后顧之憂。

l  質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)齊全

本公司根據(jù)不同種屬血漿的特性，選擇適宜的陽(yáng)性藥物（見(jiàn)表1）進(jìn)行血漿中水解酶活性的評(píng)估，為試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確有效提供了保障。

表1 陽(yáng)性藥在血漿質(zhì)量評(píng)估中的使用

l  可定制

除常規(guī)種屬血漿外，本公司還可根據(jù)客戶需求，提供特殊種屬血漿的定制服務(wù)。

4    相關(guān)產(chǎn)品

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品。

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匯智和源，致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。