近期，吉林省藥監(jiān)局公示一則行政處罰決定書，吉林某制藥公司因使用不合格的聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜，被罰數(shù)萬元，并被要求停止使用該產(chǎn)品。原因是該制藥公司使用的這種產(chǎn)品，經(jīng)吉林省藥檢所檢驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)，"溶劑殘留量(甲苯)"項(xiàng)不符合規(guī)定。那么，問題來了！藥品中怎么會(huì)有殘留溶劑呢，其會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生什么樣的影響呢？藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能*去除的有機(jī)溶劑。殘留溶劑的存在一方面可能改變藥物的性狀，如改變某些藥物的晶型、增大藥物吸潮，這往往會(huì)影響藥物的質(zhì)量；另一方面近年來殘留溶劑的毒性及致癌作用日益引起醫(yī)藥管理部門的重視。因此藥物中殘留溶劑應(yīng)盡量除去，并對(duì)其進(jìn)行限量控制。為滿足更多醫(yī)藥行業(yè)客戶需求，我們?yōu)槟鷰怼痘瘜W(xué)藥品中殘留溶劑檢測應(yīng)用文集》，涵蓋原料藥、藥用輔料、成品藥以及藥物包材，涉及的儀器主要有頂空、氣相、氣質(zhì)等儀器，一起來看看吧。

世界主要國家及組織關(guān)于化藥溶劑殘留的規(guī)定

藥品的殘留溶劑分析是藥物分析的熱點(diǎn)，已經(jīng)成為藥品質(zhì)量控制的重要組成部分，是相關(guān)企業(yè)及藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測項(xiàng)目。關(guān)于化藥中的溶劑殘留世界主要國家及組織都有相關(guān)規(guī)定及標(biāo)準(zhǔn)，如美國藥典（USP）通則<467>，歐洲藥典（EP）2.4.24，我國最新版藥典（ChP2020）四部0861，以及ICH Q3C。

主要國家和組織對(duì)藥品殘留溶劑監(jiān)管的法規(guī)

ICH于1996年11月6日頒布了殘留溶劑測定指導(dǎo)原則征求意見稿，并對(duì)外公布，以便獲取公眾對(duì)指導(dǎo)原則的建議，該指導(dǎo)原則的編號(hào)為Q3C。ICH Q3C自1997年7月17日被ICH指導(dǎo)委員會(huì)采用正式實(shí)施以來又經(jīng)歷了多次修訂，如2000年增加四氫呋喃PDE（每日允許暴露量）信息、2010年增加異丙苯的PDE信息、2020年增加2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚和叔丁醇PDE信息。

殘留溶劑檢測 島津方案集錦

藥物從原料到成品需要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)所涉及到的一些物料都需要監(jiān)測殘留溶劑。本文集收集的檢測方案按照檢測對(duì)象，分為原料藥、藥物輔料、成品藥以及藥物包材四個(gè)部分。

原料藥中殘留溶劑的檢測

對(duì)于化藥原料藥，其通常是通過復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過程制造的，在制造過程中往往必須使用特定的有機(jī)溶劑，但是這些有機(jī)溶劑有些在工藝過程中并未能*去除。藥品中的殘留溶劑如果不能控制在一個(gè)合理的水平會(huì)嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)對(duì)人們健康造成安全威脅。

HS-GC法測定化學(xué)藥品中3種溶劑殘留的標(biāo)準(zhǔn)色譜圖

（1.0 µg，1、叔丁醇，2、2-甲基四氫呋喃，

3、環(huán)戊基甲基醚）

藥用輔料中殘留溶劑的檢測

藥用輔料是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。藥物制劑處方設(shè)計(jì)過程實(shí)質(zhì)是依據(jù)藥物特性與劑型要求，篩選與應(yīng)用藥用輔料的過程。藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型。而且與提高藥物的療效、降低不良反應(yīng)有很大的關(guān)系，其質(zhì)量可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進(jìn)性的基礎(chǔ)。同藥品一樣，藥用輔料在生產(chǎn)的過程中也可能使用一些有機(jī)溶劑，這些溶劑如果有殘留最終就可能引入到成品藥中，因此有必要對(duì)藥用輔料中的殘留溶劑進(jìn)行監(jiān)控。

GC測定藥用輔料聚山梨酯80中

6種雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖

（100 µg/mL，1、環(huán)氧乙烷，2、二氧六環(huán)，3、氯乙醇，4、乙二醇，5、二甘醇，6、三甘醇）

成品藥中殘留溶劑的檢測

成品藥就是具體的按照一定形式制備的藥物成品，通常是以制劑形式存在。在藥物生產(chǎn)中，制劑工業(yè)已發(fā)展成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。目前，制劑有很多類型，如片劑、糖衣片、腸溶片、薄膜包衣片、注射劑、膠囊劑、栓劑、氣霧劑、藥膜劑以及各種緩釋制劑和控制釋放制劑等。成品藥的成分既包括原料藥，也包括在制劑生產(chǎn)過程中添加的各種藥用輔料。這些成分以及制劑的生產(chǎn)過程中也可能向成品藥中引入殘留溶劑。為保證藥品質(zhì)量，作為藥品生產(chǎn)的最后一環(huán)，成品藥也必須對(duì)殘留溶劑進(jìn)行監(jiān)控。

HS-GC-FID/MS分析系統(tǒng)檢測藥物中

殘留溶劑的一類溶劑標(biāo)準(zhǔn)色譜圖

（溶液按照USP<467>一類溶劑標(biāo)準(zhǔn)溶液配制）

HS-GC/MS測定藥品中19種

溶劑殘留的標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖（5.0 µg）

19種溶劑殘留

藥用包材中殘留溶劑的檢測

藥品的包裝材料通常采用的是高分子材料和金屬薄膜等，這些材料在生產(chǎn)的過程中容易殘留一些溶劑，另外藥品包材在印刷的過程中也會(huì)由油墨引入一些溶劑的殘留。這些沸點(diǎn)較低的溶劑通常易揮發(fā)，有很大可能直接向藥物遷移，對(duì)人體健康造成損害。因此，對(duì)藥品包材中的殘留溶劑進(jìn)行檢測對(duì)于藥品質(zhì)量的控制來說非常必要。

HS-GC/MS測定多層共擠膜中苯乙烯單體殘留

藥物從原料到成品需要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)所涉及到的一些物料都需要監(jiān)測殘留溶劑。這些物料主要包括原料藥、藥用輔料、成品藥、藥用包材等四類，而主要的檢測方法是頂空氣相色譜法（HS-GC）或是頂空氣相色譜質(zhì)譜法（HS-GC/MS）。

藥品的殘留溶劑分析是藥物分析的熱點(diǎn)，已經(jīng)成為藥品質(zhì)量控制的重要組成部分，是相關(guān)企業(yè)及藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測項(xiàng)目。島津公司始終密切關(guān)注藥品質(zhì)量安全，積極參與藥物相關(guān)法規(guī)所涉及分析方法的的開發(fā)與研究，及時(shí)為客戶提供完整、準(zhǔn)確應(yīng)對(duì)解決方案，希望可以為相關(guān)領(lǐng)域客戶提供參考。

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