核磁共振發(fā)現(xiàn)HIV疫苗靶點(diǎn)為α螺旋

來(lái)源：布魯克磁共振事業(yè)部 2022年08月24日 11:24

近期的一項(xiàng)研究使用核磁共振（NMR）技術(shù)來(lái)測(cè)定HIV疫苗抗體的一種已知靶向肽的三維結(jié)構(gòu)。該研究報(bào)告揭示了一種動(dòng)態(tài)α螺旋結(jié)構(gòu)，并指出該結(jié)構(gòu)可能是HIV疫苗發(fā)揮效力的基礎(chǔ)。

雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的最新進(jìn)展促使HIV感染者的壽命得到顯著延長(zhǎng)，但通過(guò)疫苗接種來(lái)消除病毒傳播，仍然是一種更振奮人心的潛在解決方案。迄今為止，在第3階段試驗(yàn)中，被證明有效的HIV疫苗是RV144，該疫苗采用“異源初免-加強(qiáng)”策略，在接種一年后可達(dá)到60%的效力。

該研究報(bào)告的主要作者——紐約大學(xué)的Mohammed Aiyegbo博士及其同事于2017年1月20日，在《公共科學(xué)圖書館·綜合》（PLoS One）雜志上發(fā)表了題為《與HIV疫苗相關(guān)保護(hù)相關(guān)的人類抗體靶向肽呈動(dòng)態(tài)α螺旋結(jié)構(gòu)》的論文。在該論文中，作者試圖測(cè)定在HIV疫苗RV144接種期間產(chǎn)生的抗體的靶向肽的結(jié)構(gòu)特征。

該肽包含23個(gè)氨基酸，其序列與HIV MN株第二可變（V2）環(huán)中的一個(gè)片段相同。RV144的第3階段研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染風(fēng)險(xiǎn)降低，與抗體對(duì)該肽的滴度較高有關(guān)。

為更好地了解該靶向肽在RV144保護(hù)效力中的作用，作者使用布魯克AVANCE II波譜儀進(jìn)行了核磁共振檢測(cè)，以測(cè)定該肽的三維結(jié)構(gòu)。通過(guò)采用蛋白質(zhì)從頭折疊算法，作者得以確定該肽的一系列在能量上有利的構(gòu)象。

在基于核磁共振數(shù)據(jù)，對(duì)該算法加以進(jìn)一步限制之后，作者發(fā)現(xiàn)，該肽在溶液中呈現(xiàn)扭曲、靈活的α螺旋結(jié)構(gòu)。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，作者對(duì)該HIV序列中的另一個(gè)片段應(yīng)用了一組核磁共振限制，導(dǎo)致該α螺旋消失，這一點(diǎn)增強(qiáng)了前述觀察結(jié)果的可靠性。

在進(jìn)一步研究中，研究人員需要確定其他HIV循環(huán)株的V2區(qū)（氨基酸165-181）是否存在類似的結(jié)構(gòu)構(gòu)象。事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)測(cè)試的所有菌株都采用螺旋結(jié)構(gòu)，并且大多數(shù)形成靈活的α螺旋。作者指出：“有意思的是，SIVmac251株的等效片段與MN株非常相似——SIVmac251株經(jīng)常被用于針對(duì)HIV感染的臨床前動(dòng)物模型研究?！?/span>

為證實(shí)這些結(jié)果，作者使用之前發(fā)布的晶體學(xué)數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了V2變體的5810個(gè)同源模型，并發(fā)現(xiàn)幾乎所有（>95%）的變體都傾向于形成α螺旋構(gòu)象。作者還發(fā)現(xiàn)，該HIV序列片段中的保守氨基酸聚集在所觀察到的α螺旋的一側(cè)。

作者總結(jié)道：“這一發(fā)現(xiàn)為‘MN特異性RV144疫苗誘導(dǎo)保護(hù)相關(guān)抗體的靶向表位在循環(huán)HIV株中保持保守’這一假設(shè)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)?！弊髡哒J(rèn)為，α螺旋結(jié)構(gòu)可能與RV144疫苗的保護(hù)效力相關(guān)，并且這一點(diǎn)可能有助于設(shè)計(jì)更有效的HIV疫苗。

參考文獻(xiàn)：

Aiyegbo, Mohammed S., Evgeny Shmelkov, Lorenzo Dominguez, Michael Goger, Shibani Battacharya, Allan C. Decamp, Peter B. Gilbert, Phillip W. Berman, and Timothy Cardozo. “Peptide Targeted by Human Antibodies Associated with HIV Vaccine-Associated Protection Assumes a Dynamic ?±-Helical Structure.” Plos One 12.1 (2017)
Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Chiu J, Paris R, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. NEngl J Med. 2009; 361(23):2209–20.
Zolla-Pazner S, deCamp AC, Cardozo T, Karasavvas N, Gottardo R, Williams C, et al. Analysis of V2 antibody responses induced in vaccinees in the ALVAC/AIDSVAX HIV-1 vaccine efficacy trial. PLoS One. 2013; 8(1).

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