其中，“觀察3（OBSERVATION 3）”中，指出該藥廠TOC指標(biāo)控制存在問題。當(dāng)在線TOC傳感器指示警報(bào)時(shí)，QA主任指示設(shè)備部簡(jiǎn)單地關(guān)閉警報(bào)，沒有執(zhí)行任何標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。

同時(shí)，從此設(shè)備取樣用實(shí)驗(yàn)室TOC做進(jìn)一步分析。FDA警告信原文如下：

這表明FDA對(duì)制藥企業(yè)如何處理過程控制或?qū)崟r(shí)檢測(cè)的異常TOC警報(bào)，非常敏感。另外，上述公司使用實(shí)驗(yàn)室TOC分析儀對(duì)從在線傳感器采集的樣品進(jìn)行了分析，得到了正常的TOC結(jié)果——不高于控制限值。這個(gè)結(jié)果和兩個(gè)樣品測(cè)定的結(jié)果差異，甚至比這封483警告信中觀察到的問題更嚴(yán)重。

出現(xiàn)在線TOC分析儀報(bào)告超標(biāo)的問題，實(shí)際上是實(shí)驗(yàn)室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的。

該公司的實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀是Sievers^® 900型，采用選擇性膜電導(dǎo)的檢測(cè)方式，如果水系統(tǒng)中出現(xiàn)含有雜原子（如氮、磷、硫、氯等）的有機(jī)物，在儀器對(duì)水樣進(jìn)行氧化時(shí)，這些雜原子會(huì)被氧化為相應(yīng)的離子。Sievers的選擇性膜電導(dǎo)技術(shù)，只有二氧化碳?xì)怏w小分子可以通過這層膜，而引起電導(dǎo)率升高，進(jìn)而被檢測(cè)。其他雜離子被這層膜屏蔽，不會(huì)通過膜，不會(huì)影響二氧化碳的檢測(cè)。

但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌，使用的是直接電導(dǎo)法的檢測(cè)方式。當(dāng)水中出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時(shí)，無(wú)法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響，造成電導(dǎo)率檢測(cè)急劇升高，從而報(bào)告異常高的TOC值。這是一種儀器檢測(cè)的“假正”現(xiàn)象。實(shí)際上，水樣的TOC仍處于合格的范圍內(nèi)。

這就是為什么該藥廠的實(shí)驗(yàn)室TOC檢測(cè)正常，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值 OOS（Out-of-Specification）警報(bào)的原因。測(cè)定值超出了中國(guó)藥典ChP、美國(guó)藥典USP<643>等對(duì)水系統(tǒng)的規(guī)格要求。

為解決此問題，在線與實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)使用相同儀器方法的TOC分析儀。這里，相對(duì)于直接電導(dǎo)法的儀器，膜電導(dǎo)法對(duì)TOC檢測(cè)具有科學(xué)性與準(zhǔn)確性，建議均選擇膜電導(dǎo)法TOC分析儀。這樣無(wú)論在線還是實(shí)驗(yàn)室，均能排除水系統(tǒng)異常的干擾，準(zhǔn)確測(cè)定TOC，直接避免了方法驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)。避免為驗(yàn)證不同的方法，所需要花費(fèi)的時(shí)間與人力。

最后，使用直接電導(dǎo)法的儀器，根據(jù)國(guó)際協(xié)調(diào)化委員會(huì)ICH（International Conference of Harmonization）的方針²，在方法驗(yàn)證時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)ICH Q2（R1）中對(duì)分析方法的驗(yàn)證要點(diǎn)的要求，方法的精確度、準(zhǔn)確度及專屬性等，都是必須驗(yàn)證的。對(duì)于直接電導(dǎo)法的TOC檢測(cè)，由于其對(duì)有機(jī)化合物上取代的雜原子，均不能避免其對(duì)TOC檢測(cè)的干擾，所以，對(duì)這些化合物無(wú)法正確回收。用這類化合物做準(zhǔn)確度與專屬性的驗(yàn)證，濃度水平在500 μg C/L（碳含量）時(shí)，均無(wú)法通過，包括氯仿、煙酰胺、十二烷基苯磺酸鈉等。

從FDA 483觀察中，明確表明FDA對(duì)制藥企業(yè)如何驗(yàn)證用于過程控制的方法非常敏感。分析測(cè)定對(duì)確保制藥產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要。不正確檢測(cè)的后果可以非常嚴(yán)重，如本文所示。方法驗(yàn)證是確認(rèn)用于特定檢測(cè)的分析方法是否適合預(yù)期用途的過程。使用TOC檢測(cè)用于實(shí)時(shí)（Real-time）過程控制時(shí)，對(duì)方法驗(yàn)證進(jìn)行嚴(yán)格要求尤其重要。

FDA對(duì)美國(guó)某制藥公司的警告信－2009

警告信來(lái)源自FDA網(wǎng)站：

fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf