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如何克服傳統(tǒng)內(nèi)毒素檢測中的挑戰(zhàn)

來源:威立雅Sievers分析儀   2023年02月13日 11:55  
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在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室中,最細(xì)致的檢測之一是細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。由于關(guān)系到患者的生命安全,因此內(nèi)毒素檢測非常重要。一次失敗會導(dǎo)致成本高昂的重新檢測、以及對不合規(guī)(OOS)結(jié)果的調(diào)查,甚至是大量的召回。挑戰(zhàn)的另一方面是傳統(tǒng)的內(nèi)毒素檢測單調(diào)乏味。通常情況下,進(jìn)行傳統(tǒng)檢測的方法中充滿了耗時且費(fèi)力的步驟——而所有這些步驟對于實(shí)現(xiàn)內(nèi)毒素檢測的安全性和合規(guī)性都至關(guān)重要。為了確保對每個產(chǎn)品進(jìn)行正確分析并確定產(chǎn)品可以安全使用,研究人員進(jìn)行了許多計算和特性研究,以防止出現(xiàn)代價高昂的檢測失敗。


以下是傳統(tǒng)檢測過程中遇到的一些挑戰(zhàn):

計算內(nèi)毒素限值和最大有效稀釋度(MVD)

方法適用性和產(chǎn)品驗(yàn)證

鱟試劑的確效


過去,內(nèi)毒素檢測并不像今天這樣。多年來,它已經(jīng)從家兔熱原試驗(yàn)演變?yōu)榻裉斐S玫膭恿W(xué)方法?,F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室中常用的動力學(xué)方法之一是動態(tài)顯色分析法。在進(jìn)行動態(tài)顯色分析前,必須先完成幾個步驟和檢測,以確保產(chǎn)品可以用這種方法進(jìn)行分析。這些步驟通常在開發(fā)和發(fā)布一種新產(chǎn)品、過渡到新的鱟試劑供應(yīng)商或更改為新的藥典方法時使用。



計算內(nèi)毒素限值和MVD


必須先完成幾次計算,才能確定如何分析產(chǎn)品并認(rèn)為產(chǎn)品可以安全使用。計算內(nèi)毒素限值、最大有效稀釋度(MVD)和/或最小有效濃度(MVC)以確保產(chǎn)品不會對患者造成不良影響,并且可以按照法規(guī)要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治?。美國藥典USP<85>,USP<1085>,AAMI標(biāo)準(zhǔn)和其他法規(guī)準(zhǔn)則提供了確定這些值的公式和進(jìn)一步指南。這些計算可以手動完成,也可以借助某些具有這些計算能力的內(nèi)毒素軟件進(jìn)行。

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一旦確定,這些限值將成為產(chǎn)品生命周期中的一部分,只要不改變配方即可。要記住的一個重要注意事項(xiàng)是在這些計算過程中選擇的檢測的靈敏度。如果此靈敏度根據(jù)一個平臺或標(biāo)準(zhǔn)曲線而變化,重新計算這些值以確保下一步使用正確的MVD十分重要。使用內(nèi)置有計算內(nèi)毒素限值和MVD軟件的內(nèi)毒素平臺,將為實(shí)驗(yàn)室節(jié)省大量時間。


方法適用性和產(chǎn)品驗(yàn)證


研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)藥品都會在一定程度上干擾(抑制或增強(qiáng))細(xì)菌內(nèi)毒素檢測,但由于鱟試劑檢測具有很高的靈敏度,通??梢酝ㄟ^在水中稀釋內(nèi)毒素來克服這些干擾。在計算出內(nèi)毒素限值和MVD之后,必須完成一項(xiàng)研究以確定克服干擾(DROI)所需的稀釋度。這項(xiàng)研究通常稱為方法適用性或產(chǎn)品表征,它以高達(dá)MVD并可能包括MVD的多種稀釋度分析產(chǎn)品。


在此過程中,將密切監(jiān)控陽性產(chǎn)品對照(PPC)的回收率,以尋找可能發(fā)生的任何潛在抑制或增強(qiáng)作用。PPC回收率用于確定待分析產(chǎn)品的最佳稀釋度。應(yīng)當(dāng)使用每種稀釋液的幾份重復(fù)樣來完成這項(xiàng)研究,以證明其可重復(fù)性,并考慮到微孔板制備過程中可能發(fā)生的任何誤差。如果已經(jīng)證明很難通過僅用水稀釋BET來克服產(chǎn)品中的重大干擾,則可以采取以下措施:使用可替代的鱟試劑、熱失活(在蛋白質(zhì)存在下),使用特異的Tris或內(nèi)毒素特定緩沖液,或用1 mM螯合劑(EDTA)稀釋。


一旦確定了DROI和潛在的樣品預(yù)處理,就必須使用相同的鱟試劑供應(yīng)商和方法對至少三個批次的產(chǎn)品進(jìn)行檢測,以確認(rèn)其有效性。QC實(shí)驗(yàn)室通常會在軟件外部跟蹤對三個批次的分析,但某些內(nèi)毒素軟件可以跟蹤產(chǎn)品驗(yàn)證,查看每批經(jīng)過驗(yàn)證的產(chǎn)品并簽署產(chǎn)品驗(yàn)證。這些軟件功能可以使結(jié)果井井有條且易于訪問,從而加快驗(yàn)證過程。


鱟試劑確效


除了產(chǎn)品特性研究外,在建立并驗(yàn)證平臺后,必須對所使用的鱟試劑進(jìn)行確效。這至少要使用三種內(nèi)毒素濃度,這些濃度要超過鱟試劑生產(chǎn)商所述的范圍,每種濃度的至少使用三份重復(fù)樣進(jìn)行檢測。必須對每批新的鱟試劑完成該檢測,以確保其適合使用。

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無論是完成方法適用性測試、鱟試劑批次確認(rèn),還是常規(guī)檢測,最耗時的步驟是微孔板本身的設(shè)置。要確保96孔微孔板或凝膠檢測設(shè)置沒有任何污染或移液錯誤,對精確度和專注度的要求非常高。對于傳統(tǒng)的96孔微孔板,即使是最熟練的分析員,整個板的設(shè)置時間也可能需要一個小時以上。即使方法適用性基于生化基礎(chǔ),這種冗長的設(shè)置過程也會導(dǎo)致效率低下。檢測一個樣品需要用另一個鱟試劑供應(yīng)商的配方來重復(fù)其適用性,這很容易將過程延長到幾天或幾周才能完成,而QC實(shí)驗(yàn)室可能沒有這個能力。目前很少有創(chuàng)新的解決方案可以幫助QC實(shí)驗(yàn)室簡化這一過程,但近期開發(fā)的先進(jìn)的自動化功能可以大大節(jié)省時間和簡化程序。


一旦完成產(chǎn)品驗(yàn)證或鱟試劑確認(rèn),就可以建立常規(guī)檢測方案,以簡化每日和每周的檢測需求。一些軟件可以協(xié)助這一過程,使分析員能夠創(chuàng)建檢測模板,在登錄后可快速訪問,立即開始檢測,從而減少設(shè)置時間并增加樣品檢測量。


細(xì)菌內(nèi)毒素檢測看上去令人望而卻步,需要遵循許多步驟,完成許多批次的檢測以確認(rèn)檢測方法可行,而以上也僅是內(nèi)毒素檢測所要面對的挑戰(zhàn)中的一個部分!還需要對分析員進(jìn)行全面的培訓(xùn),實(shí)驗(yàn)室必須進(jìn)行正確設(shè)置和維護(hù),且所有過程都必須把合規(guī)性放在重位。使用自動化和軟件來減少內(nèi)毒素檢測的壓力和負(fù)擔(dān),以減輕QC實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分析員和管理人員的日常工作壓力。


微流體自動化等創(chuàng)新技術(shù)通過減少移液步驟數(shù)量和培訓(xùn)分析人員所需的時間,大大提高了樣品檢測量。最終,通過提高樣品檢測量,可以在不浪費(fèi)資源的情況下更快地驗(yàn)證產(chǎn)品。將微流體技術(shù)與簡化的軟件相結(jié)合,使QC實(shí)驗(yàn)室能夠及時驗(yàn)證產(chǎn)品并進(jìn)行鱟試劑確效,從而將實(shí)驗(yàn)室解放出來,滿足其他關(guān)鍵檢測需求。


本文作者:Sydney Jannetta(Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專家),原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2021年1-2月刊,本文有所修改。




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