已批準(zhǔn)藥品 (Listed Drug, LD)

已批準(zhǔn)藥品，是指所有被FDA批準(zhǔn)的藥品，包括NDA新藥, ANDA仿制藥，OTC非處方藥等。已批準(zhǔn)藥品包括所有上市藥品和已終止藥品（非安全性和有效性原因），但不包括因安全性或有效性原因而撤市的藥品。已批準(zhǔn)藥品收錄在“已批準(zhǔn)藥品目錄”即橙皮書（Orange Book）中，橙皮書包括“上市藥品目錄”和“已終止藥品目錄”。正在上市的藥品收錄在“上市藥品目錄”中；藥品由于安全性或有效性原因撤市的，會(huì)直接從橙皮書中刪除。

已批準(zhǔn)藥品由于非安性或有效性原因而撤市的，會(huì)移動(dòng)到“已終止藥品目錄”中?！耙呀K止藥品目錄”還包括已批準(zhǔn)但從未上市藥品、已停止銷售藥品、僅用于軍事的藥品。另外，已被FDA批準(zhǔn)但不在美國商業(yè)分銷渠道的藥品，如僅供出口的藥品，也列在橙皮書“已終止藥品目錄”中。

參比制劑（Reference Listed Drug, RLD）

參比制劑是指作為ANDA申報(bào)中參照的FDA zhi定的已批準(zhǔn)藥物。收錄在橙皮書中根據(jù)505(c)批準(zhǔn)的藥品均有資格被選做參比制劑。通常，F(xiàn)DA選擇以505(b)(1) 程序批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥作為RLD, 因?yàn)樗鼈冇型暾陌踩耘c有效性數(shù)據(jù)，完整的說明書信息。理論上，F(xiàn)DA不會(huì)選擇和原創(chuàng)新藥的活性成分、劑型、給藥途徑及劑量規(guī)格一致的505(b)(2)改良新藥作為RLD。但是為了提高藥品可及性，引入仿制藥競爭機(jī)制（特別是因改變適應(yīng)癥批準(zhǔn)的505(b)(2)改良藥），F(xiàn)DA也會(huì)根據(jù)需要zhi定相應(yīng)505(b)(2)新藥為新增RLD。

RLD可以是“上市藥品目錄”中原研藥品，也可以是“已終止藥品目錄”中的原研藥品。為避免藥品短缺，F(xiàn)DA接受以非安性或有效性原因而撤市藥品為RLD的ANDA申請。

參比制劑一旦選定，就需要以該RLD為基準(zhǔn)進(jìn)行仿制。如果ANDA申請者希望更換RLD, 需要先撤回以原RLD為參比的ANDA申請，再重新提交以新RLD為參比的ANDA申請。

對于請?jiān)感訟NDA，RLD則是已批準(zhǔn)的適用性請?jiān)钢衵hi定的參比制劑。

若原研藥品因安全性或有效性原因而撤市，將直接從橙皮書中刪除，不能繼續(xù)作為RLD。FDA會(huì)停止批準(zhǔn)以該藥品為RLD的ANDA申請。對于以該藥品為RLD的已批準(zhǔn)ANDA, FDA會(huì)考慮要求ANDA藥品自愿性撤市。

對照標(biāo)準(zhǔn)制劑 (Reference Standard, RS)

由于仿制藥需要證明和RLD具有生物等效性，對照標(biāo)準(zhǔn)制劑被定義為“尋求ANDA的批準(zhǔn)必須在所需的體內(nèi)生物等效性研究中使用的對照藥品”。RLD若有多個(gè)規(guī)格，一般FDA zhi定最大劑量規(guī)格為RS進(jìn)行生物等效性研究，其他規(guī)格可以通過體外研究（如溶出度對比）獲得BE豁免。若證明在高規(guī)格下進(jìn)行BE有安全問題，則可用其他規(guī)格進(jìn)行BE試驗(yàn)。對于每一個(gè)品種如何做BE，基本上FDA都有相對應(yīng)的BE Guidance作為指導(dǎo)方案。

通常是RS是RLD, 但在有些情況下（如RLD已經(jīng)退市），RS可以不是RLD。這時(shí)，一般會(huì)從和已撤市RLD等效的ANDA藥品中重新選擇RS。如果某個(gè)品種的仿制藥生產(chǎn)廠家不止一個(gè)（多個(gè)廠家生產(chǎn)），一般選擇市場銷售量最大的ANDA產(chǎn)品為RS。同時(shí)也會(huì)考慮，候選對照標(biāo)準(zhǔn)制劑的ANDA盡可能包括RLD對應(yīng)的所有規(guī)格，尤其應(yīng)該包括用于生物等效性試驗(yàn)的劑量規(guī)格。

RS 的目的是和ANDA制劑對照進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)來確認(rèn)體內(nèi)生物等效性。而除此之外，擬申報(bào)仿制藥的其它所有方面的等效必須是和RLD比較。即使FDA重新zhi定RS, ANDA制劑仍然需要和RLD而非RS做藥學(xué)對比，包括產(chǎn)品本身，處方與輔料，與其他特征等，并需要和RLD保持相同的產(chǎn)品說明書信息（除開允許有差異的部分）。[例外情況中，請?jiān)感訟NDA允許產(chǎn)品說明書和RLD有差別。

橙皮書上RLD與RS的標(biāo)注

從2017年開始，F(xiàn)DA新版橙皮書將RLD和RS分別標(biāo)注。在網(wǎng)頁版橙皮書中，分別有“RLD”欄和“RS”進(jìn)行標(biāo)注。在打印版橙皮書中，RLD使用符號(hào)“+”標(biāo)注， RS使用符號(hào)“!”標(biāo)注，方便使用者查詢確認(rèn)。