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ELISA系列?抗腫瘤熱門靶點--IL-12

來源:上海茁彩生物科技有限公司   2023年03月31日 09:38  

白介素12(Interleukin- 12  IL- 12)是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的關(guān)鍵分子,具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎癥細胞因子 。由美國的Kobayashi等發(fā)現(xiàn),主要由巨噬細胞產(chǎn)生,可誘導(dǎo)外周血細胞、T細胞、NK細胞產(chǎn)生γ-干擾素 。近年來,IL- 12基因多態(tài)性被認為是促成多種惡性腫瘤發(fā)生的危險因素,如宮頸癌、 鼻咽癌、肝癌、大腸癌等。

IL- 12由p35和p40兩個亞基連接的組成的異二聚體蛋白 。IL- 12與其受體IL- 12R結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用,IL- 12R主要存在于T細胞與NK細胞表面,  由β1、 β2鏈組成:  IL- 12Rβ 1為IL- 12信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需;  IL- 12Rβ2與IL- 12結(jié)合力強,決定對IL- 12的反應(yīng)性,與β1鏈結(jié)合時可提高受體親和力 。兩條鏈同時參與信  號傳導(dǎo)的正常進行。

 

白介素.jpeg


IL- 12通過NK細胞及細胞來發(fā)揮免疫作用:

IL- 12是激活NK細胞效應(yīng)的細胞因子,在機體感染早期,一方面IL- 12直接作用于NK細胞、T細胞上的IL- 12Rβ受體,通過激活激酶JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子STAT4的信號途徑實現(xiàn)刺激NK細胞的增值、活化,誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IFN-γ ,使NK細胞毒性增強,抑制早期病毒復(fù)制 。另一方面,IL- 12可以 促Th0細胞向Th1方向分化成熟,誘導(dǎo)Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子,增強 Th1型細胞因子應(yīng)答及引起細胞免疫 。同時,Th1細胞通過CD40/CD40L途徑誘導(dǎo)抗原提呈細胞 (APC)  分泌IL- 12,形成高效的正反饋調(diào)節(jié)機制來增強Th1的應(yīng)答,使得T淋巴細胞被激活,從而病情發(fā)展得以控制 。而隨著炎癥刺激時間的不斷延長,IL- 12通過對STAT信號通路的3個微小RNA (miR132、miR212和miR200a)  的上調(diào)表達,特異性的使得其通路負調(diào)控表達使JAK/STAT4信號通路受阻,負反饋使得IL- 12減少,產(chǎn)生IFN-γ減少,從而誘導(dǎo)NK細胞凋亡。

血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的核心,隨著腫瘤生長并變得缺氧,腫瘤細胞分泌大量的促血管生成生長因子,  同時沒有有效的抗血管生成因子,從而引起血管不受控制的生長并促進腫瘤進展 。在多種臨床前抗腫瘤動物模型實驗中,證明IL- 12不僅增強宿主免疫細胞的浸潤和功能,更令人驚訝的是,抑制了腫瘤內(nèi)新生血管的發(fā)展 。IL- 12在腫瘤微環(huán)境中除延遲腫瘤生長外,還引起了脈管系統(tǒng)的深刻形態(tài)學(xué)變化,抑制腫瘤血管上的血管內(nèi)皮生長因子受體3 (VEGFR3)  。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞內(nèi)IL- 12通過刺激T細胞免疫產(chǎn)生的IFN-γ以兩種方式抑制VEGFR3的表達:直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞和作用于腫瘤浸潤淋巴細胞間接改變內(nèi)皮細胞的VEGFR3表達。

基于這種能力,表明IL- 12在抗腫瘤治療中有巨大的潛能,對IL- 12治療腫瘤的研究熱度從未停止過 。在臨床前研究和動物模型中IL- 12治療癌癥的效果令人鼓舞,但其毒副作用阻礙了臨床應(yīng)用發(fā)展 。上世紀(jì)90年代,旨在確定對IL- 12治療最易感的腫瘤、最大耐受劑量的以及最佳治療方案 。結(jié)果表明IL- 12其治療指數(shù)非常狹窄并且有嚴(yán)重的毒副反應(yīng) 。用初始安全劑量的IL- 12可以后顯著抑制腫瘤細胞,但隨著時間以及劑量的增多,導(dǎo)致血液中IL- 12誘導(dǎo)的    IFN-γ濃度的適應(yīng)性的逐漸下降,出現(xiàn)全身性類流感樣癥狀,并且出現(xiàn)難以控制的骨髓、肝臟毒性 ??紤]到IL- 12的高毒性,近年來修訂其使用策略 。

通常 IL- 12的療法可以分為三類:   

(1)  活性非特異性免疫治療,旨在激活主要抗原反應(yīng)的先天機制,例如單獨使用IL- 12或與化療聯(lián)合應(yīng)用或單克隆抗體;

(2)  主要針對刺激適應(yīng)性抗腫瘤反應(yīng)的活性特異性“疫苗”方法,例如,使用IL- 12作為腫瘤細胞或腫瘤抗原衍生肽的佐劑;   

(3)  基因治療,包括細胞過濾 治療 ?,F(xiàn)大多數(shù)臨床試驗僅限于IL- 12在瘤內(nèi)、局部治療,這種做法不僅是避免毒性作用,更是誘導(dǎo)特異性抗腫瘤機制。

鑒于上述臨床研究的樂觀結(jié)果,在改進的臨床前試驗IL- 12的腫瘤免疫治療可以在癌癥患者中產(chǎn)生有意義的治療效果。


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