?01 引言

制藥和生物制藥研發(fā)及生產(chǎn)中的許多單元操作都受到機(jī)械設(shè)計(jì)過(guò)程的限制。在線過(guò)程監(jiān)控提供了實(shí)時(shí)過(guò)程調(diào)整的能力，從而優(yōu)化過(guò)程結(jié)果。本文將介紹拉曼光譜在各種單元操作中的應(yīng)用。

02 實(shí)驗(yàn)

作為生物工藝或制藥中的PAT，拉曼光譜分析儀實(shí)時(shí)提供多個(gè)反應(yīng)過(guò)程參數(shù)的原位測(cè)量，允許自動(dòng)監(jiān)測(cè)和控制各種單元操作1-4。

在本文所描述的研究中，耶拿的Rxn系列拉曼分析儀用于在實(shí)驗(yàn)室/工藝開(kāi)發(fā)（左）或生產(chǎn)（右）環(huán)境中的細(xì)胞培養(yǎng)和制藥單元操作期間收集拉曼光譜。

單元操作

API制造過(guò)程‍

預(yù)測(cè)集：55個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)

 驗(yàn)證集：60個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)

 硬件：Rxn系列拉曼分析儀和帶浸入式光學(xué)元件Rxn-10探頭

 光譜采集：曝光時(shí)間50s

混粉過(guò)程

硬件：帶Rxn-20探頭的Rxn系列拉曼分析儀

光譜采集：曝光時(shí)間1秒

測(cè)試條件：對(duì)移動(dòng)的粉末進(jìn)行光譜測(cè)量；低載藥量（<5%w/w）

包衣過(guò)程

 硬件：帶Rxn-20探頭的Rxn系列拉曼分析儀

 光譜采集：2秒/10秒

 測(cè)試條件：探頭直接安裝到包衣滾筒中

細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程

硬件：Rxn系列拉曼分析儀和帶生物光學(xué)采集元件的Rxn-10探頭

光譜采集：150×5秒

測(cè)試條件：葡萄糖和乳酸的預(yù)測(cè)模型和反饋

03 結(jié)果與討論

原位在線拉曼光譜定量監(jiān)測(cè)奧美拉唑合成反應(yīng)過(guò)程⁴

• 隨著API濃度的升高，奧美拉唑合成過(guò)程中API轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物的比率也越來(lái)越大；

• 原位在線拉曼分析儀可以實(shí)時(shí)確定反應(yīng)終點(diǎn)，為反應(yīng)以最佳比率進(jìn)行反應(yīng)淬火提供依據(jù)；

• API含量的最終預(yù)測(cè)誤差小于0.1%

連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中低載藥量制劑的在線監(jiān)測(cè)²

在最低載藥量條件下（1%w/w），檢測(cè)限±1.1%，與HPLC相當(dāng)。

原位在線拉曼分析儀實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)多層包衣過(guò)程³

6次光譜采集的滾動(dòng)平均值提供了最佳結(jié)果

• 第1層有效值：1.39%

• 第2層有效值：1.46%

• 第3層有效值：1.67%

拉曼光譜控制乳酸補(bǔ)料調(diào)節(jié)mAb半乳糖基化¹

• 預(yù)測(cè)和驅(qū)動(dòng)葡萄糖和乳酸進(jìn)料的自動(dòng)化被證明是銨積累的出色控制機(jī)制；

• 雙重對(duì)照條件顯示所需G1F糖型持續(xù)增加約50%。

結(jié)論

原位在線拉曼分析儀在制藥和生物制藥生產(chǎn)的各單元操作中都表現(xiàn)出高度的功能和靈活性。

原位在線拉曼分析儀具有必需的化學(xué)特異性，可以在API合成過(guò)程中區(qū)分奧美拉唑等簡(jiǎn)單分子和副產(chǎn)的砜，預(yù)測(cè)誤差＜0.1%¹。

原位在線拉曼分析儀能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)控混粉過(guò)程，數(shù)據(jù)采集時(shí)間為1s，精度與更費(fèi)力的HPLC相當(dāng)²。

傳統(tǒng)的片劑包衣分析需要破壞性取樣， 指標(biāo)必須從非常小的樣本量中確定。原位在線拉曼分析儀可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化和釋放，采集時(shí)間為2s，精度為可接受的精度（<2%）³。

原位在線拉曼分析儀還可以對(duì)蛋白質(zhì)治療劑生產(chǎn)中的最終轉(zhuǎn)譯后修飾提供了前所未有的控制工具或參考⁴。

為了應(yīng)對(duì)不斷增加的壓力，提高藥品質(zhì)量，同時(shí)降低成本和生產(chǎn)時(shí)間，該行業(yè)必須采用新一代技術(shù)。原位在線拉曼分析儀已顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)來(lái)滿足許多這些需求。

參考文獻(xiàn)