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《Nature》發(fā)布最近成果：裸鼴鼠與癌癥絕緣源于體內(nèi)豐富的透明質(zhì)酸
2013年，羅切斯特大學(xué)Andrei Seluanov和Vera Gorbunova教授團(tuán)隊(duì)曾提出：高分子量透明質(zhì)酸（HMM-HA）是裸鼴鼠幾乎與癌癥絕緣的關(guān)鍵；近日，該團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)布的文章中進(jìn)一步指出，裸鼴鼠的長(zhǎng)壽機(jī)制可以推廣到其他物種，該成果為利用HMM-HA提高壽命和健康壽命開辟了新的途徑。
裸鼴鼠是一種老鼠大小的嚙齒類動(dòng)物，它們的壽命特別長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)40歲以上。裸鼴鼠免受多種與年齡有關(guān)的疾病的侵害。它們會(huì)大量分泌透明質(zhì)酸，這種黏性物質(zhì)可以抑制細(xì)胞的快速分裂，阻止細(xì)胞癌變，同時(shí)成為裸鼴鼠長(zhǎng)壽的潛在方式。這篇論文還發(fā)現(xiàn)，一旦移除透明質(zhì)酸或是敲低調(diào)控其合成的裸鼴鼠透明質(zhì)酸合成酶2基因（nmrHas2），裸鼴鼠抑制癌變的特殊能力就變?nèi)趿恕?br/>透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的一種非蛋白成分，由N -乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的重復(fù)雙糖鏈組成，影響組織的生物力學(xué)特性并與細(xì)胞受體相互作用。透明質(zhì)酸的長(zhǎng)度可以從低聚物到長(zhǎng)達(dá)數(shù)百萬(wàn)道爾頓的極長(zhǎng)形式，透明質(zhì)酸的生物學(xué)功能取決于其分子質(zhì)量。低分子質(zhì)量HA (LMM-HA)與炎癥、組織損傷和癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，而HMM-HA可改善組織穩(wěn)態(tài)，并顯示抗炎和抗氧化特性。裸鼴鼠產(chǎn)生的HMM-HA (>6.1 MDa)具有特殊的細(xì)胞保護(hù)作用。透明質(zhì)酸的含量是由透明質(zhì)酸合成和降解的平衡決定的。Has2主要產(chǎn)生HMM-HA，在裸鼴鼠中的表達(dá)高于小鼠和人。裸鼴鼠組織的透明質(zhì)酸酶活性也較低，導(dǎo)致HMM-HA大量積聚。年齡相關(guān)性無(wú)菌性炎癥已成為衰老和年齡相關(guān)性疾病的重要驅(qū)動(dòng)力。因此，HMM-HA的抗炎功能可能具有抗衰老作用。為了驗(yàn)證HMM-HA的抗癌和潛在的抗衰老作用是否可以在裸鼴鼠以外的物種中重現(xiàn)，Andrei教授團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)過(guò)表達(dá)裸鼴鼠Has2基因的小鼠模型(nmrHas2小鼠)并對(duì)其進(jìn)行了表征。
裸鼴鼠是一種老鼠大小的嚙齒類動(dòng)物，它們的壽命特別長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)40歲以上。裸鼴鼠免受多種與年齡有關(guān)的疾病的侵害。它們會(huì)大量分泌透明質(zhì)酸，這種黏性物質(zhì)可以抑制細(xì)胞的快速分裂，阻止細(xì)胞癌變，同時(shí)成為裸鼴鼠長(zhǎng)壽的潛在方式。這篇論文還發(fā)現(xiàn)，一旦移除透明質(zhì)酸或是敲低調(diào)控其合成的裸鼴鼠透明質(zhì)酸合成酶2基因（nmrHas2），裸鼴鼠抑制癌變的特殊能力就變?nèi)趿恕?br/>透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的一種非蛋白成分，由N -乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的重復(fù)雙糖鏈組成，影響組織的生物力學(xué)特性并與細(xì)胞受體相互作用。透明質(zhì)酸的長(zhǎng)度可以從低聚物到長(zhǎng)達(dá)數(shù)百萬(wàn)道爾頓的極長(zhǎng)形式，透明質(zhì)酸的生物學(xué)功能取決于其分子質(zhì)量。低分子質(zhì)量HA (LMM-HA)與炎癥、組織損傷和癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，而HMM-HA可改善組織穩(wěn)態(tài)，并顯示抗炎和抗氧化特性。裸鼴鼠產(chǎn)生的HMM-HA (>6.1 MDa)具有特殊的細(xì)胞保護(hù)作用。透明質(zhì)酸的含量是由透明質(zhì)酸合成和降解的平衡決定的。Has2主要產(chǎn)生HMM-HA，在裸鼴鼠中的表達(dá)高于小鼠和人。裸鼴鼠組織的透明質(zhì)酸酶活性也較低，導(dǎo)致HMM-HA大量積聚。年齡相關(guān)性無(wú)菌性炎癥已成為衰老和年齡相關(guān)性疾病的重要驅(qū)動(dòng)力。因此，HMM-HA的抗炎功能可能具有抗衰老作用。為了驗(yàn)證HMM-HA的抗癌和潛在的抗衰老作用是否可以在裸鼴鼠以外的物種中重現(xiàn)，Andrei教授團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)過(guò)表達(dá)裸鼴鼠Has2基因的小鼠模型(nmrHas2小鼠)并對(duì)其進(jìn)行了表征。
nmrHas2小鼠顯示出肌肉、腎臟和腸道等組織中透明質(zhì)酸水平的增加，自發(fā)性和誘發(fā)性癌癥的發(fā)病率降低（見下圖）：57%的nmrHas2小鼠死于癌癥，而對(duì)照組的這一比例為70%。這種差異在年齡最大的年齡組中進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)于年齡大于27個(gè)月的小鼠，creER小鼠的癌癥發(fā)病率為83%，nmrHas2小鼠為49%(圖1e)。這種表型在兩性中是相同的。
該項(xiàng)研究結(jié)果還表明，由nmrHas2基因產(chǎn)生的HMM-HA通過(guò)改善與年齡相關(guān)的炎癥來(lái)延長(zhǎng)小鼠的壽命和改善健康壽命。這是通過(guò)直接抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，以及通過(guò)促進(jìn)ISCs的干性來(lái)防止腸道屏障的年齡相關(guān)性下降來(lái)實(shí)現(xiàn)的(下圖)。這些發(fā)現(xiàn)證明，在裸鼴鼠等長(zhǎng)壽物種中發(fā)現(xiàn)的進(jìn)化適應(yīng)性可以輸出并適應(yīng)，以有益于人類健康。此外，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了HMM-HA在治療腸道和其他組織中與年齡相關(guān)的炎癥中的應(yīng)用。
總之，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了高分子量透明質(zhì)酸(HMM-HA)有助于抵抗癌癥，并且HMM-HA的益處可以轉(zhuǎn)移到其他動(dòng)物物種，期待使用透明質(zhì)酸提升壽命、改善健康狀況早日應(yīng)用到人類，讓人類也能夠與癌癥絕緣畫上等號(hào)。
參考文獻(xiàn)：
Tian X , Azpurua J , Hine C ,et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013 Jul 18;499(7458):346-349. doi: 10.1038/nature12234. Epub 2013 Jun 19.
Zhang Z, Tian X, Lu JY, et al. Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature. 2023 Aug 23. doi: 10.1038/s41586-023-06463-0.
參考文獻(xiàn)：
Tian X , Azpurua J , Hine C ,et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013 Jul 18;499(7458):346-349. doi: 10.1038/nature12234. Epub 2013 Jun 19.
Zhang Z, Tian X, Lu JY, et al. Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature. 2023 Aug 23. doi: 10.1038/s41586-023-06463-0.
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