CAR-T細(xì)胞免疫療法因其在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤疾病的治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，目前全球已有四款獲FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞藥物：Kymriah、Yescarta、Tecartus和Breyanzi。隨著越來越多的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究和上市申請階段，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制問題也越來越受到行業(yè)的關(guān)注。

CAR-T細(xì)胞質(zhì)量控制要點(diǎn),今天奧克泰士著重講一下微生物安全：

CAR-T細(xì)胞可能產(chǎn)生的微生物安全性問題包括細(xì)菌、真菌、支原體、外源病毒因子的污染以及產(chǎn)生載體來源的復(fù)制型病毒等。控制CAR-T細(xì)胞的微生物安全性主要是對生產(chǎn)用材料的嚴(yán)格檢測、生產(chǎn)過程按照質(zhì)量管理體系要求嚴(yán)格控制以及對產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)，其中，微生物檢驗(yàn)主要有無菌檢查、支原體檢查、復(fù)制型病毒檢測等項(xiàng)目。

特別提示：生物醫(yī)藥生產(chǎn)潔凈區(qū)遇到，芽孢，孢子，霉菌，噬菌體等高抗性微生物問題，需要選擇特殊類的消毒劑進(jìn)行消毒滅菌，高標(biāo)準(zhǔn)高要求的可以使用殺孢子劑。

生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制是現(xiàn)代制藥工業(yè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。在生物藥物生產(chǎn)車間中，微生物的生長和控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的重要因素。通過合理的微生物控制策略，可以降低污染風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度。因此，在生物醫(yī)藥和制品領(lǐng)域，需要更高標(biāo)準(zhǔn)的消毒殺菌產(chǎn)品，避免風(fēng)險(xiǎn)，保持企業(yè)自身的技術(shù)。

一、殺孢子劑定義與來源：

殺孢子劑是個(gè)舶來詞，是英文Sporicide的翻譯。在歐美等西方發(fā)達(dá)國家，制藥潔凈區(qū)需要進(jìn)行嚴(yán)格滅菌，用來進(jìn)行滅菌的化學(xué)藥劑稱為化學(xué)滅菌劑-chemisterilants，而化學(xué)滅菌劑的效用標(biāo)準(zhǔn)就是能夠殺滅抗性最高的生物體—芽孢（Spores），所以化學(xué)滅菌劑常稱為Sporicide。由于中國的制藥工業(yè)來自美國與歐盟標(biāo)準(zhǔn)，所以制藥工業(yè)同時(shí)將Sporicide這個(gè)詞引入，將其翻譯為“殺孢子劑”

Spores可以翻譯成芽孢，也可以翻譯成孢子。芽孢和孢子都是微生物的一種形態(tài)，但嚴(yán)格來說兩種是不同的物質(zhì)。芽孢是細(xì)菌的休眠體，具有高的物理和化學(xué)抗性，在不利的條件下能存活數(shù)年。而孢子是指蕨類植物，藻類植物，苔蘚植物，真菌等產(chǎn)生的繁殖器官，在微生物學(xué)上主要指真菌孢子。

所以Spores準(zhǔn)確來說應(yīng)叫“殺芽孢劑”而不是“殺孢子劑”，但由于真菌（霉菌）孢子也是制藥車間需要嚴(yán)格控制的微生物體，長期下來，“殺孢子劑”就成為了約定俗成，也是目前制藥等行業(yè)內(nèi)的常用名稱。

二．應(yīng)用領(lǐng)域

1.制藥企業(yè)GMP車間、潔凈車間；

2.化妝品、保健品凈化車間；

3.食品、飲料行業(yè)(包括CIP滅菌清洗)；

4.電子產(chǎn)品、半導(dǎo)體、光電子、精密制造、生物工程、航天航空等行業(yè)；

5.醫(yī)療、手術(shù)室等高滅菌要求場所。

三．殺孢子劑主要類型

強(qiáng)氧化劑對微生物的殺滅效力強(qiáng)，因?yàn)閺?qiáng)氧化劑能夠破壞或分解細(xì)胞壁，迅速擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，氧化細(xì)胞內(nèi)酶或RNA、DNA，從而菌原體死亡。過氧化氫和過氧乙酸是強(qiáng)氧化劑中的典型代表，也是構(gòu)成殺孢子劑的主要成分。

殺孢子劑主要產(chǎn)地是美國和歐盟：

美國：主要產(chǎn)復(fù)合型過氧乙酸（過氧乙酸和過氧化氫復(fù)合）

歐盟：主要產(chǎn)過氧化氫銀離子殺孢子劑（新一代殺孢子劑），典型代表德國Oxytech/奧克泰士。

四．殺孢子劑優(yōu)缺點(diǎn)分析

過氧乙酸+過氧化氫優(yōu)點(diǎn)是時(shí)間較早，生產(chǎn)廠家較多（多集中于美國）、銷售途徑覆蓋較全易于購買，藥劑對細(xì)菌芽孢等微生物具有高效殺滅作用；其缺點(diǎn)是過氧乙酸具有毒性和致癌效應(yīng)，具有刺鼻性氣味，對操作人員身體危害很大，且過氧乙酸腐蝕性沒有得到嚴(yán)格控制，對設(shè)備表面的腐蝕性較大。

過氧化氫銀離子：由過氧化氫和極其痕量的銀離子組成的兩相復(fù)合型物質(zhì)，解決了過氧化氫不穩(wěn)定的化學(xué)特性，對腐蝕性進(jìn)行了嚴(yán)格控制，同時(shí)增加了殺菌效力，屬于新一代生態(tài)型殺孢子劑。過氧化氫銀離子（奧克泰士）優(yōu)點(diǎn)是無色無味，無毒無殘留，能夠高效殺滅包括細(xì)菌芽孢在內(nèi)的所有類型微生物，且對人體無任何毒性危害，其腐蝕性得到嚴(yán)格控制，對金屬等材料基本無腐蝕；其缺點(diǎn)是由于生產(chǎn)工藝要求高，目前僅有德國部分企業(yè)具有生產(chǎn)實(shí)力。

簡單總結(jié)，兩種類型的滅菌效果都很好，但過氧乙酸的腐蝕性相對較大，具有一定毒性和刺激性。過氧化氫銀離子屬于新一代殺孢子劑，基本無腐蝕，生態(tài)無毒，基本無刺激。

五、生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制措施

為了有效控制微生物的生長和繁殖，生物藥物生產(chǎn)車間采取了一系列的措施。首先，車間必須具備嚴(yán)格的潔凈環(huán)境，包括空氣過濾系統(tǒng)和無菌操作區(qū)域。這些設(shè)施可以有效防止外部微生物的污染，保持生產(chǎn)環(huán)境的無菌狀態(tài)。

其次，車間采取了嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施，包括對原材料的檢測和驗(yàn)證，確保其符合生產(chǎn)要求。同時(shí)，車間對工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，提高他們的操作規(guī)范和流程控制能力。這樣可以降低人為操作失誤帶來的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。

另外，生物藥物生產(chǎn)車間還使用了一系列的微生物監(jiān)測和控制技術(shù)。例如，通過定期對生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境的微生物檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理潛在的污染源。同時(shí)，車間還建立了嚴(yán)格的微生物控制程序，包括對微生物的培養(yǎng)、篩選和保存。這些措施可以有效控制微生物的種類和數(shù)量，減少微生物引起的產(chǎn)品變異。

綜上所述，生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過合理的微生物控制策略和技術(shù)，可以降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度。生物藥物生產(chǎn)車間將繼續(xù)努力提高微生物控制水平，為患者提供安全可靠的生物藥物產(chǎn)品。