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HEPES緩沖體系在伊立替康脂質(zhì)體注射液中的應(yīng)用

來(lái)源:艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司   2023年09月22日 13:55  

2022年4月15日,施維雅公司(SERVIER)宣布,其胰腺癌治療藥物易安達(dá)(通用名:鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)正式批準(zhǔn)上市。
這款藥物中就用到了HEPES緩沖體系
先來(lái)看一下伊立替康脂質(zhì)體處方信息


傳統(tǒng)伊立替康注射液內(nèi)酯環(huán)易水解
伊立替康最早上市的制劑是鹽酸伊立替康注射液,在實(shí)際使用的過(guò)程中,該劑型逐漸暴露出一個(gè)問(wèn)題:伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易水解,在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低,毒性更強(qiáng)。生理?xiàng)l件(pH 7.4)下,由于血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合而使平衡偏向活性低的羧酸型,造成有效的內(nèi)酯型比例過(guò)低,達(dá)到平衡時(shí),“低效高毒”的羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。
包裹的伊立替康以有效的內(nèi)酯型為主,這也意味著伊立替康脂質(zhì)體內(nèi)水相pH偏酸性(pH 6左右)。而眾多文獻(xiàn)及Onivyde zhuan利文件實(shí)施例均表明外水相pH在近中性時(shí)更有利于脂質(zhì)的穩(wěn)定,Onivyde zhuan利文件的實(shí)施例表明外水相pH在7.25左右時(shí)脂質(zhì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性最佳。這需要伊立替康脂質(zhì)體外水相和內(nèi)水相存在pH差異,同時(shí)外水相偏堿性的緩沖對(duì)不能在長(zhǎng)期儲(chǔ)存中進(jìn)入內(nèi)水相升高內(nèi)水相pH,否則內(nèi)水相中的伊立替康將會(huì)轉(zhuǎn)化為“低效高毒”的羧酸鹽形式。
四、不易穿過(guò)脂質(zhì)膜的qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)更適用于伊立替康脂質(zhì)體
而qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)作為一種不易穿過(guò)生物膜的緩沖對(duì),可以在穩(wěn)定脂質(zhì)體外水相pH為弱堿性的同時(shí),不改變內(nèi)水相酸性pH,非常適用于伊立替康脂質(zhì)體。
上述內(nèi)外水相pH差異的問(wèn)題,在EMA審評(píng)報(bào)告討論部分也有體現(xiàn)。EMA審評(píng)報(bào)告中提到,伊立替康脂質(zhì)體藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是:
選擇用于活性藥物負(fù)載的最佳抗衡離子
選擇 DSPC 與脂質(zhì)膜的膽固醇成分的最佳比例,這會(huì)影響其物理性質(zhì)和保留活性物質(zhì)的能力在脂質(zhì)體中
選擇脂質(zhì)體雙層的 MPEG-2000-DSPE 組分,其存在于表面提供空間屏障以避免脂質(zhì)體聚集
選擇能夠保持最佳pH范圍的適當(dāng)緩沖液輸液用濃縮液
由于pai嗪基團(tuán)的存在,當(dāng)qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)暴露于光線中時(shí),會(huì)產(chǎn)生H2O2,這對(duì)培養(yǎng)的細(xì)胞或其它有生物活性的物體產(chǎn)生毒性,同時(shí)對(duì)氧化還原敏感的物質(zhì)不宜共同使用,因此qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)作為緩沖液的操作應(yīng)盡量在避光條件下進(jìn)行。
qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)在生化領(lǐng)域常見(jiàn)的使用濃度為10-25mM,當(dāng)濃度低于10mM時(shí)緩沖能力較弱,不能起到較好的緩沖效果,當(dāng)濃度較高時(shí)對(duì)一些細(xì)胞可能具有毒害作用。
艾偉拓長(zhǎng)期穩(wěn)定供應(yīng)注射級(jí)海藻糖、蔗糖、TRIS/TRIS-HCl、qiang乙基pai嗪乙磺酸(HEPES)等生物保護(hù)劑與緩沖鹽,GMP條件生產(chǎn),中美雙報(bào),供注射用,超低內(nèi)毒素,DNase& RNase free,符合國(guó)際主流藥典標(biāo)準(zhǔn),助力重組蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、脂質(zhì)體、單雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等生物制劑生產(chǎn)與中外申報(bào)!

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