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HEPES緩沖體系在伊立替康脂質(zhì)體注射液中的應(yīng)用
2022年4月15日，施維雅公司（SERVIER）宣布，其胰腺癌治療藥物易安達(dá)（通用名：鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)上市。
這款藥物中就用到了HEPES緩沖體系
先來看一下伊立替康脂質(zhì)體處方信息
傳統(tǒng)伊立替康注射液內(nèi)酯環(huán)易水解
伊立替康最早上市的制劑是鹽酸伊立替康注射液，在實(shí)際使用的過程中，該劑型逐漸暴露出一個(gè)問題：伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易水解，在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低，毒性更強(qiáng)。生理?xiàng)l件（pH 7.4）下，由于血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合而使平衡偏向活性低的羧酸型，造成有效的內(nèi)酯型比例過低，達(dá)到平衡時(shí)，“低效高毒”的羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。
包裹的伊立替康以有效的內(nèi)酯型為主，這也意味著伊立替康脂質(zhì)體內(nèi)水相pH偏酸性（pH 6左右）。而眾多文獻(xiàn)及Onivyde zhuan利文件實(shí)施例均表明外水相pH在近中性時(shí)更有利于脂質(zhì)的穩(wěn)定，Onivyde zhuan利文件的實(shí)施例表明外水相pH在7.25左右時(shí)脂質(zhì)長期穩(wěn)定性最佳。這需要伊立替康脂質(zhì)體外水相和內(nèi)水相存在pH差異，同時(shí)外水相偏堿性的緩沖對(duì)不能在長期儲(chǔ)存中進(jìn)入內(nèi)水相升高內(nèi)水相pH，否則內(nèi)水相中的伊立替康將會(huì)轉(zhuǎn)化為“低效高毒”的羧酸鹽形式。
四、不易穿過脂質(zhì)膜的qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）更適用于伊立替康脂質(zhì)體
而qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）作為一種不易穿過生物膜的緩沖對(duì)，可以在穩(wěn)定脂質(zhì)體外水相pH為弱堿性的同時(shí)，不改變內(nèi)水相酸性pH，非常適用于伊立替康脂質(zhì)體。
上述內(nèi)外水相pH差異的問題，在EMA審評(píng)報(bào)告討論部分也有體現(xiàn)。EMA審評(píng)報(bào)告中提到，伊立替康脂質(zhì)體藥物開發(fā)的重點(diǎn)是：
選擇用于活性藥物負(fù)載的最佳抗衡離子
選擇 DSPC 與脂質(zhì)膜的膽固醇成分的最佳比例，這會(huì)影響其物理性質(zhì)和保留活性物質(zhì)的能力在脂質(zhì)體中
選擇脂質(zhì)體雙層的 MPEG-2000-DSPE 組分，其存在于表面提供空間屏障以避免脂質(zhì)體聚集
選擇能夠保持最佳pH范圍的適當(dāng)緩沖液輸液用濃縮液
由于pai嗪基團(tuán)的存在，當(dāng)qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）暴露于光線中時(shí)，會(huì)產(chǎn)生H2O2，這對(duì)培養(yǎng)的細(xì)胞或其它有生物活性的物體產(chǎn)生毒性，同時(shí)對(duì)氧化還原敏感的物質(zhì)不宜共同使用，因此qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）作為緩沖液的操作應(yīng)盡量在避光條件下進(jìn)行。
qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）在生化領(lǐng)域常見的使用濃度為10-25mM，當(dāng)濃度低于10mM時(shí)緩沖能力較弱，不能起到較好的緩沖效果，當(dāng)濃度較高時(shí)對(duì)一些細(xì)胞可能具有毒害作用。
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