免疫系統(tǒng)“通訊員”—髓分化因子88(MyD88)

髓樣分化因子88(MyD88)，被認(rèn)為是固有免疫信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)接蛋白，是上游TLRs/IL-1R 和下游NF-κB通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的橋梁，不僅在細(xì)胞再生、去分化、表型轉(zhuǎn)化等細(xì)胞生理活動過程中發(fā)揮著作用，還參與細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng)，其重要性不言而喻。近年來MyD88-L265P突變被發(fā)現(xiàn)與B細(xì)胞淋巴瘤高度關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究也日漸增多，今天我們要講的就是MyD88這個“通訊員”的故事。

人源MyD88基因定位于染色體3p22.2區(qū)域，其經(jīng)典轉(zhuǎn)錄本編碼一個由296個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量大小約為33kD。MyD88蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)。最初的研究認(rèn)為MyD88的表達僅限于骨髓組織，然而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)MyD88也會在一些非髓樣組織中表達，如肝、腎、脾、肌肉組織等。在細(xì)胞層面，MyD88基因被發(fā)現(xiàn)主要在單核細(xì)胞、B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞等中表達，并參與抗原提呈和免疫細(xì)胞的活化。

左：MyD88基因染色體定位;右： MyD88蛋白定位

MyD88蛋白是一種具有3個功能結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)可溶性蛋白，包括N端的死亡區(qū)(death domain, DD)、中間結(jié)構(gòu)域及C端的Toll/白細(xì)胞介素 1 受體(TIR)結(jié)構(gòu)域。其中，DD區(qū)域含90個氨基酸，能與其他具有DD的蛋白相互作用形成同源或異源二聚體，誘導(dǎo)c-Jun N端激酶(JNK)或核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活化，與TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡也有關(guān)系。MyD88 C端的TIR結(jié)構(gòu)域(MyD88-TIR)由130個氨基酸組成，能與TLRs上的TIR結(jié)構(gòu)域(TLR-TIR)相作用，兩者均含TIR，但結(jié)構(gòu)略有不同。MyD88-TIR中由4個α螺旋包圍著5個β折疊，而在TLR-TIR中由5個α螺旋包圍著5個β折疊。中間結(jié)構(gòu)域是MyD88與白細(xì)胞介素-1相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase, IRAK)相互作用的樞紐，也是MyD88激活下游促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵。

圖4 a: MyD88蛋白三級結(jié)構(gòu)示意圖;b: myddosome復(fù)合物模式圖

髓分化因子88(MyD88)參與信號通路示意圖如下:

1、參與識別病原體，通過誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和共刺激分子的上調(diào)，引發(fā)先天免疫快速激活的toll樣受體信號通路：

toll樣受體信號通路中的MyD882、調(diào)節(jié)參與免疫、炎癥和細(xì)胞存活基因的NF-κB信號通路：

NF-κB信號通路的MyD883、參與細(xì)胞增殖、分化和遷移等多種生命過程的MAPK信

號通路： MAPK信號通路的MyD88