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用TOC和電導(dǎo)率進(jìn)行實(shí)時(shí)、低流量的制藥污物可清潔性分析

來(lái)源:威立雅Sievers分析儀   2024年04月01日 11:55  

簡(jiǎn)介

制藥清潔驗(yàn)證和確認(rèn)成功與否,關(guān)鍵在于能否設(shè)計(jì)出強(qiáng)有力的清潔工藝。從前,制藥清潔工藝的設(shè)計(jì)主要著眼于將藥力或毒性較強(qiáng)的活性藥物成分(API,Active Pharmaceutical Ingredients)的殘留量降到允許限值(MAC,Maximum Allowable Carryover)以下。美國(guó)食品藥物管理局(FDA)和醫(yī)藥界的專家們強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)和工藝管控,以及對(duì)驗(yàn)證清潔工藝的充分了解。企業(yè)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證清潔工藝時(shí),越來(lái)越重視可清潔性和主污物識(shí)別等概念。1


在傳統(tǒng)的可清潔性(Cleanability)分析中,人們將各種潛在污物分開(kāi),在最差清潔條件(如濃度、溫度等條件)下按照清潔所需時(shí)間對(duì)所有污物進(jìn)行排序。然后用清潔所需時(shí)間來(lái)確定主污物,優(yōu)化清潔工藝以減少主污物殘留量。傳統(tǒng)方法假定,在清除主污物的同時(shí),所有其它污物都能被清除掉。在傳統(tǒng)的可清潔性分析中,人們把視覺(jué)清潔度當(dāng)做定性度量,用目視來(lái)排序2。傳統(tǒng)分析受限于時(shí)間和資源,無(wú)法提供足夠的取樣頻率,排序依賴于視覺(jué)等主觀因素。


為了克服上述缺點(diǎn),我們?cè)O(shè)計(jì)出了全新的可清潔性研究,用Sievers® M9總有機(jī)碳(TOC)分析儀來(lái)模擬清潔周期中的設(shè)備沖洗,對(duì)污物進(jìn)行可清潔性定量排序。此方法能夠更好地識(shí)別主污物,幫助企業(yè)進(jìn)行定量分析,設(shè)計(jì)出行之有效的清潔工藝



對(duì)污物進(jìn)行實(shí)時(shí)可清潔性分析

在分析中,我們采用Sievers® M9 TOC分析儀的Turbo在線運(yùn)行模式,用低流量取樣模塊來(lái)分析一系列具有代表性的制藥污物。Sievers M9的Turbo模式可以進(jìn)行近乎實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)采集,每4秒鐘進(jìn)行一次TOC測(cè)量。有了這一功能,Sievers M9分析儀能夠在清潔設(shè)備的同時(shí)分析沖洗結(jié)果。當(dāng)此功能同低流量取樣模塊一起使用時(shí),分析儀能夠在最終沖洗量或流量受限的情況下分析沖洗結(jié)果。Sievers M9分析儀的標(biāo)準(zhǔn)“集成在線取樣系統(tǒng)(iOS,Integrated On-Line Sampling)”的最小流量為30 mL/分鐘,低流量取樣模塊的最小流量為3 mL/分鐘。


在可清潔性分析中,我們采取以下全新的操作:

1

用Turbo模式實(shí)時(shí)測(cè)量TOC和電導(dǎo)率,以表征各種污物的沖洗情況。

2

根據(jù)拖尾因子(TF,Tailing Factor)而非簡(jiǎn)單的沖洗時(shí)間來(lái)對(duì)污物排序。


在傳統(tǒng)上,拖尾因子屬于色譜參數(shù),用于量化分析物同柱子固定相之間造成峰形干擾的相互作用。在可清潔性分析中,我們將拖尾因子用于TOC測(cè)量,來(lái)識(shí)別主污物、優(yōu)化清潔工藝(見(jiàn)圖1)。

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圖1:樣品色譜圖中顯示拖尾因子的排序點(diǎn)



方法

為了模擬對(duì)沾有污物的制藥設(shè)備的沖洗,Sievers M9便攜式TOC分析儀配置了一個(gè)6端口和2位閥,和預(yù)先沾有污物的2毫升不銹鋼樣品線圈(見(jiàn)圖2a和2b)。將高效液相(HPLC,High Performance Liquid Chromatography)泵連接到閥,將超純水(UPW,Ultra Pure Water)通過(guò)沾有污物的樣品線圈泵入M9分析儀進(jìn)行測(cè)量。


先將閥旋轉(zhuǎn)到旁路位置(見(jiàn)圖2a),使超純水不流經(jīng)樣品線圈,直接進(jìn)入M9分析儀的取樣模塊,以獲得超純水的基線測(cè)量值。當(dāng)超純水的基線讀數(shù)穩(wěn)定后,將閥旋轉(zhuǎn)到運(yùn)行位置(見(jiàn)圖2b),使超純水流經(jīng)樣品線圈進(jìn)入分析儀。然后用Turbo模式下的Sievers M9分析儀測(cè)量TOC和電導(dǎo)率,得出每種污物的可清潔性結(jié)果。

圖片

圖2a:閥的旁路位置 | 圖2b:閥的運(yùn)行位置


用此方法分析以下化合物:

  • 淀粉

  • 乳糖

  • 布洛芬

  • 牛血清白蛋白(BSA)

  • 血紅蛋白

  • 乙醇(EtOH)



結(jié)果

圖3和圖4分別顯示了測(cè)試的6種化合物的實(shí)時(shí)低流量可清潔性TOC和電導(dǎo)率值。圖4中右上角的放大部分是低濃度電導(dǎo)率曲線。根據(jù)TOC拖尾因子,從最差到最好可清潔性的污物排序如表1所示。

圖片

圖3:Sievers M9分析儀在Turbo模式下測(cè)得的TOC


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圖4:Sievers M9分析儀在Turbo模式下測(cè)得的電導(dǎo)率


表1:根據(jù)拖尾因子排列污物

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分析結(jié)果顯示,在測(cè)試的6種污物中,清潔性最差的主污物是血紅蛋白(見(jiàn)表1)。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計(jì),會(huì)將布洛芬設(shè)別為毒性或藥力較強(qiáng)的污物,會(huì)圍繞著減少或清除布洛芬來(lái)設(shè)計(jì)清潔工藝,而忽略其它種污物的存在。


分析表明,在測(cè)試的所有污物中,布洛芬最容易清除。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計(jì),就無(wú)法將其它污物降至zui低水平,因而很難通過(guò)工藝驗(yàn)證。



結(jié)論

隨著美國(guó)食品藥品管理局和制藥界專家越來(lái)越重視對(duì)工藝的充分控制和了解,將污物的可清潔性納入清潔工藝設(shè)計(jì)的考慮之中就變成重中之重。通過(guò)可清潔性分析來(lái)識(shí)別主污物,決定了到能否設(shè)計(jì)出強(qiáng)有力的、行之有效的清潔工藝。


在可清潔性分析中采用TOC測(cè)量等非專屬方法,能夠有效地定量識(shí)別清潔性最差的主污物。在用非專屬方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證和確認(rèn)時(shí),還可以通過(guò)監(jiān)測(cè)活性藥物成分、清潔劑、降解物、賦形劑、以及其它污染物來(lái)控制和了解工藝。高效液相(HPLC)等特定方法只能提供單一活性藥物成分或特定分析物的信息,無(wú)法提供清潔工藝的全面信息。


此項(xiàng)分析展示了成功地使用Turbo模式下的Sievers M9 TOC分析儀以低流量和在線運(yùn)行模式來(lái)實(shí)時(shí)測(cè)量TOC和電導(dǎo)率,實(shí)時(shí)分析污物的可清潔性。此項(xiàng)分析還將拖尾因子應(yīng)用到污物排序,成功地設(shè)別出清潔性最差的主污物。Sievers分析儀系列產(chǎn)品為您的清潔應(yīng)用需求,提供完整的TOC分析解決方案。



參考文獻(xiàn)


  1. “Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices.” U.S. FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP), fda.gov,

  2. Jordan, Kelly, et al. “Cleanability of Pharmaceutical Soils from Different Materials of Construction.” Pharmaceutical Technology, vol. 38, no. 7, 2 July 2014


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