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又一期刊發(fā)表：雙納米藥物聯(lián)合——重塑腫瘤微環(huán)境，激活免疫新希望
在與腫瘤的斗爭(zhēng)中，科學(xué)家們一直在探索更有效、更精準(zhǔn)的治療方法。
腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。它由多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和分泌因子組成，能夠保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。因此，改變腫瘤微環(huán)境，使其對(duì)治療藥物更敏感，是提高癌癥治療效果的重要途徑。
咪唑并喹啉（Imidazoquinolines，IMDQs）是一類Toll樣受體7/8（TLR7/8）激動(dòng)劑， TLR7/8是表達(dá)在某些免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體，因此IMDQs可以通過(guò)與TLR7/8結(jié)合，激活這些受體，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞的激活和免疫應(yīng)答的增強(qiáng)。這種機(jī)制使得IMDQs成為治療某些腫瘤的有前景的藥物候選物。然而，它們的系統(tǒng)性給藥受到限制，因?yàn)樗鼈兊拿摪凶饔每赡軙?huì)引起系統(tǒng)性免疫相關(guān)毒副作用，如炎性因子風(fēng)暴，危及患者生命安全。因此，開(kāi)發(fā)能夠精確靶向腫瘤并減少副作用的IMDQs遞送系統(tǒng)是一個(gè)至關(guān)重要的研究方向。
2024年3月5日，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)化所助理研究員徐亞軍作為第一作者在《先進(jìn)材料》(Advanced Materials）雜志發(fā)表了題為《腫瘤微環(huán)境重塑介導(dǎo)的序貫給藥增強(qiáng)治療效果》（Tumor Microenvironment Remodeling-Mediated Sequential Drug Delivery Potentiates Treatment Efficacy）的最新研究成果。這項(xiàng)由湯朝暉研究員、沈娜研究員和浙江大學(xué)顧臻教授團(tuán)隊(duì)共同完成的研究成果，提出了一種創(chuàng)新的腫瘤治療策略——通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)藥物的序貫釋放，從而顯著提高IMDQ對(duì)腫瘤的治療效果。
創(chuàng)新策略：序貫藥物釋放系統(tǒng)
本研究的核心是一種新型的序貫藥物釋放系統(tǒng)。該系統(tǒng)由兩個(gè)模塊組成：首先是腫瘤微環(huán)境重塑納米藥物（CA4-NPs），它能夠通過(guò)破壞腫瘤血管，增強(qiáng)腫瘤的凝血和缺氧狀態(tài)；其次是免疫治療納米藥物（apcitide-PLG-IMDQ-N3），它可以通過(guò)表面apcitide肽與活化血小板上的GPIIb-IIIa的結(jié)合特異性地識(shí)別并靶向腫瘤凝血區(qū)域，并通過(guò)缺氧激活，釋放出活性藥物IMDQ，進(jìn)而激活免疫細(xì)胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
圖1 基本機(jī)制示意圖
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，展示了這種新型藥物釋放系統(tǒng)的有效性。他們首先合成并表征了IMDQ-N3和apcitide-PLG-IMDQ-N3，證明了這些化合物的穩(wěn)定性和活性。接著，通過(guò)在細(xì)胞和小鼠模型上的實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種系統(tǒng)能夠有效地激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和CD8+ T細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤特異性的免疫反應(yīng)。
在對(duì)4T1和CT26腫瘤模型的治療中，研究人員觀察到，與單獨(dú)使用CA4-NPs或PLG-IMDQ-N3相比，聯(lián)合使用這兩種納米藥物能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全消退。此外，這種治療方法還能夠顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期，并減少腫瘤復(fù)發(fā)。
研究意義
這項(xiàng)研究不僅提供了一種新的癌癥治療策略，而且展示了通過(guò)精確控制藥物釋放，可以顯著提高治療效果并減少副作用，為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。
研究中的液相色譜分析
在本研究中，依利特液相色譜儀（HPLC）及相關(guān)色譜柱耗材扮演了重要角色。研究團(tuán)隊(duì)使用依利特EClassical 3200、EClassical 3100系列液相色譜儀、Supersil ODS2 5 μm液相色譜柱來(lái)分離表征合成化合物的純度、穩(wěn)定性以及藥物在生物樣本中的分布。這些分析工作為研究提供了關(guān)于藥物合成、穩(wěn)定性、釋放行為、細(xì)胞內(nèi)活化和體內(nèi)分布的重要信息，幫助證實(shí)了新型藥物遞送系統(tǒng)的有效性和可行性。以下是摘錄的部分研究譜圖：
圖2 IMDQ-N3的HPLC譜圖
圖3 apcitide-PLG-IMDQ-N3在PBS中PH為7.4和6.8時(shí)的體外釋放量
圖4 SD大鼠血漿中的PLG-IMDQ-N3和 apcitide-PLG-IMDQ-N3的濃度隨時(shí)間的變化
圖5 給藥4h 后4T1荷瘤小鼠總（a）和活性IMDQ（b）的分布，給藥12h后4T1荷瘤小鼠總（c）和活性（d）IMDQ的分布
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