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TLRs的種屬特異性表達(dá)調(diào)控:各TLRs的差異性研究

來(lái)源:科德角國(guó)際生物醫(yī)學(xué)科技(北京)有限公司   2024年07月08日 17:12  

內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象指的是在脂多糖(LPS)的初始刺激后,機(jī)體或細(xì)胞對(duì)隨后同類刺激的響應(yīng)能力顯著降低的狀態(tài)。這一現(xiàn)象中,Toll樣受體(TLR)作為關(guān)鍵分子,積極參與了LPS信號(hào)的跨膜傳遞過(guò)程。TLRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在內(nèi)毒素耐受機(jī)制中扮演著核心角色,通過(guò)調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)蛋白及下游細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)變化與功能活性,進(jìn)而抑制了炎性因子的過(guò)量釋放。

目前TLRs的研究主要集中在與配體相互作用及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面,對(duì)其基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究尚報(bào)道較少。近年來(lái),一些研究觀察了人或小鼠組織或離體細(xì)胞內(nèi)TLRs轉(zhuǎn)錄體的基礎(chǔ)和誘導(dǎo)表達(dá),以及人和小鼠天然免疫細(xì)胞內(nèi)調(diào)控TLR基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞特異性和誘生性的基因調(diào)控元件,結(jié)果顯示,TLRs調(diào)節(jié)方面存在種屬特異性差異。

(一)TLR2的表達(dá)調(diào)控

雖然TLR2是革蘭陽(yáng)性細(xì)菌及其產(chǎn)物的主要受體,但是細(xì)菌LPS刺激能增加小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞和人單核細(xì)胞內(nèi)TLR2基因表達(dá)。多粘菌素B預(yù)處理能抑制LPS上調(diào)豬外周血單核細(xì)胞TLR2 mRNA表達(dá)的作用。此外,高濃度LPS和合成脂質(zhì)A仍能上調(diào)TLR4缺陷C3H/HeJ小鼠腹腔巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR2 mRNA的表達(dá),提示TLR2雖然不是LPS的主要受體,但是LPS能上調(diào)TLR2表達(dá),其作用不依賴于TLR4。

人和小鼠TLR2的表達(dá)存在幾個(gè)方面的差異,明顯的是,小鼠胸腺和T細(xì)胞存在TLR2,而在人卻無(wú)。此外,小鼠白細(xì)胞內(nèi)TLR2 mRNA表達(dá)很低或不能測(cè)出,促炎細(xì)胞因子、細(xì)菌LPS能誘導(dǎo)其顯著表達(dá)。但在人類,外周血白細(xì)胞內(nèi)存在較高水平的TLRZ結(jié)構(gòu)性表達(dá)。人單核細(xì)胞TLR2 mRNA在細(xì)胞黏附到組織培養(yǎng)板后可見表達(dá)上調(diào),但在短期的細(xì)菌產(chǎn)物刺激后未見表達(dá)增加。人巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系受到刺激后,無(wú)明顯的TLR2 mRNA表達(dá)增加。LPS還可誘導(dǎo)靜息下不表達(dá)TLR2的人血管內(nèi)皮表達(dá)TLR2。人和小鼠5′上游序列或5′非翻譯區(qū)無(wú)明顯的同源性。

(二)TLR3的表達(dá)調(diào)控

研究顯示,在人白細(xì)胞中,僅在樹突細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到TLR3轉(zhuǎn)錄體,其他白細(xì)胞(如單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞內(nèi)均未檢測(cè)到TLR3。但在小鼠,巨噬細(xì)胞內(nèi)有TLR3表達(dá),并在LPS刺激后表達(dá)明顯增加??寺∪撕托∈骉LR3轉(zhuǎn)錄體的5全段,觀察TLR3基因的近端啟動(dòng)子區(qū)。有趣的是,人和鼠TLR3基因也似乎利用不同的近端調(diào)控區(qū),控制TLR3表達(dá)。兩者的近端調(diào)控區(qū)的序列完-全不同。

(三)TLR4的表達(dá)調(diào)控

表達(dá)TLR4的細(xì)胞主要為骨髓源性細(xì)胞,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和粒細(xì)胞,TLR4基因的近端啟動(dòng)子在人和小鼠間存在高度結(jié)構(gòu)同源性,含有骨髓特異性基因的典型特征,如無(wú) TATA盒、存在幾個(gè)富含嘌呤的序列,該序列是被轉(zhuǎn)錄因子PU.1識(shí)別的。

人組織內(nèi),脾和外周血白細(xì)胞內(nèi)TLR4表達(dá)最-強(qiáng),大多數(shù)其他組織呈弱表達(dá),肝內(nèi)TLR4表達(dá)檢測(cè)不出。在小鼠,肺、心和脾內(nèi)TLR4表達(dá)最-強(qiáng),其次,骨骼肌、肝和腎也呈強(qiáng)表達(dá),說(shuō)明盡管存在同源啟動(dòng)子區(qū),但基礎(chǔ)組織表達(dá)水平不同。此外,人和小鼠TLR4基因在進(jìn)化中獲得不同的外顯子,理論上,兩種外顯子誘導(dǎo)一個(gè)早期終止密碼子,在人和小鼠細(xì)胞內(nèi)可能導(dǎo)致非功能性或很短的肽鏈。有趣的是,TLR4轉(zhuǎn)錄體表達(dá)水平在其主要激動(dòng)劑LPS刺激后呈不同變化:人單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)增加,小鼠巨噬細(xì)胞TLR4呈下調(diào)表達(dá)。

Poltorak等進(jìn)一步觀察了不同結(jié)構(gòu)LPS(LPS、類脂A及四?;愔珹)刺激對(duì)人、小鼠TLR4表達(dá)細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)上述三種刺激物均能刺激小鼠TLR4表達(dá)細(xì)胞的反應(yīng),而人TLR4表達(dá)細(xì)胞僅對(duì)LPS和類脂A反應(yīng),對(duì)四?;愔珹無(wú)反應(yīng),提示:TLR4的識(shí)別作用與其結(jié)構(gòu)有一定的內(nèi)在聯(lián)系。實(shí)際上,人和小鼠TLR4胞外段的同源性僅為53%,可能正因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)上的差異使不同種屬TLR4對(duì)配體的識(shí)別作用也存在明顯的差異。

(四)其他TLRs的表達(dá)

有關(guān)其他TLRs的表達(dá)和調(diào)控的報(bào)道甚少。除TLR2、TLR3和TLR4外,其他TLR基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和近端啟動(dòng)子區(qū)均未明確。已有的資料尚不足以進(jìn)行小鼠與人基因表達(dá)差異的比較分析最近有研究報(bào)道,人TLR9主要發(fā)現(xiàn)在漿細(xì)胞樣DCs和B細(xì)胞,小鼠TLR9主要表達(dá)在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨髓源性DCs,TLR9的調(diào)控序列可能在進(jìn)化中也發(fā)生變化。LPS、IFNγ、IL-1、1L-6和TNFa均不引起TLR6 mRNA表達(dá)。

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