由于表皮創(chuàng)傷的普遍性和復(fù)雜性，許多傷口因處理不當(dāng)、治療不及時(shí)、基礎(chǔ)疾病干擾等發(fā)展為慢性感染傷口，每年有超千萬患者正遭受創(chuàng)口感染帶來的困擾。在慢性傷口中，細(xì)菌與免疫系統(tǒng)之間的反復(fù)戰(zhàn)爭將致使組織壞死/愈合交替發(fā)生，極易在痂殼或肉芽組織下滋生潛在感染。這類隱匿感染不僅難以被及時(shí)診斷，其表面覆蓋的痂殼也阻礙了抗菌藥物的進(jìn)入，增加了傷口治療的難度。因此，針對這類傷口內(nèi)感染，其治療方案的關(guān)鍵在于：如何有效識別內(nèi)部的隱匿感染、高效實(shí)現(xiàn)病灶的精準(zhǔn)給藥以及減少新生組織的二次損傷。

據(jù)此，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院萬乾炳教授團(tuán)隊(duì)從尖角珊瑚的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)中獲得啟發(fā)，依靠高精度生物3D打印技術(shù)開發(fā)了一種負(fù)載智能水凝膠的中空多孔微針貼片，用于慢性傷口內(nèi)潛行感染的快速指示、智能給藥、微創(chuàng)治療。相關(guān)工作 “Coral-inspired Hollow Microneedle Patch with Smart Sensor Therapy for Wound Infection” 發(fā)表于《Advanced Functional Materials》。浙江大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院賀永教授，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院朱舟副教授為該論文的通訊作者，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院劉艷華博士為第一作者。

1. 高精度3D打印，助力微針制造及水凝膠加載
   

模仿尖角珊瑚多孔而堅(jiān)硬的珊瑚礁殼，研究團(tuán)隊(duì)首先確定了微針尖銳、多孔、中空的外形，保證其能夠穿透痂殼及肉芽組織。載藥智能水凝膠被灌注進(jìn)入微針內(nèi)部的空腔中，并借由微針表面的開孔均與外界連通，以幫助微針毛細(xì)吸收并儲存所接觸到的感染組織液。為保證微針具有強(qiáng)韌的機(jī)械性能，研究團(tuán)隊(duì)選擇了生物相容性良好、機(jī)械強(qiáng)度較高、遇水不溶脹的聚己內(nèi)酯類材料作為基材，通過甲基丙烯?；男允蛊錆M足光固化3D打印的制造需求。通過摩方精密高精度3D打印（nanoArch® S130，精度：2 μm），將中空的微針陣列及其內(nèi)部內(nèi)貫通孔道直接打印成型，每一根微針都具有標(biāo)化的外型尺寸和內(nèi)部空間，且微針表面都具有形狀規(guī)則的方孔開窗以及用于放大毛細(xì)作用的凹槽導(dǎo)流道。微針內(nèi)空腔同時(shí)也是智能水凝膠的容納空間：微針外殼打印完成后，通過其背部的孔道陣列，將負(fù)載抗生素的甲基丙烯酰化肝素復(fù)合水凝膠灌注入微針內(nèi)腔，光交聯(lián)固化后再凍干即可獲得完整的智能微針貼片。

2. 診療一體水凝膠，實(shí)現(xiàn)感染可視化指示和自適應(yīng)治療

微針貼片對傷口內(nèi)感染的快速指示感知和有序抗菌治療依賴于微針內(nèi)部所加載的載藥智能水凝膠。與珊瑚休眠過程類似，當(dāng)未被激活時(shí)，微針內(nèi)部的水凝膠呈干燥狀態(tài)而不具有釋藥能力。當(dāng)微針刺入組織內(nèi)并同時(shí)吸收到感染性滲出液時(shí)，疏松多孔的智能水凝膠將快速潮化并激活。該水凝膠將首先對膿液不同pH進(jìn)行顯色，以指示傷口內(nèi)細(xì)菌感染的階段并自適應(yīng)地進(jìn)行藥物控釋：若處于早期爆發(fā)階段，吸收酸性滲出液的智能水凝膠將快速降解以快速釋放足量藥物對抗感染；若處于遲發(fā)不愈階段，吸收堿性滲出液的水凝膠則會延緩自身降解時(shí)間以緩釋治療。此外，微針內(nèi)智能水凝膠還能感知傷口好轉(zhuǎn)/滲出液減少的過程，逐漸放慢甚至停止藥物釋放。

3. 應(yīng)用檢驗(yàn)與探索

為評估治療效果，該仿生微針首先被用于直接對抗感染性細(xì)菌的生長。在體外抗菌治療效果檢驗(yàn)中，仿生微針貼片表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗菌能力，能夠有效殺傷常見的感染性細(xì)菌。

在體內(nèi)感染傷口的實(shí)際治療應(yīng)用中，仿生微針貼片也展示出了符合預(yù)期的感染指示和治療效果。微針應(yīng)用于慢性傷口治療，能夠有效刺穿痂殼或肉芽組織進(jìn)入傷口內(nèi)部，并對傷口內(nèi)有無過量滲出液以及滲出液性質(zhì)進(jìn)行可視化指示。當(dāng)應(yīng)用于無感染傷口時(shí)，由于沒有過量滲出液的激活，微針貼片背部指示凝膠處于休眠狀態(tài)，意味著此類傷口無需額外抗菌治療。當(dāng)應(yīng)用于慢性感染傷口時(shí)，吸收堿性滲出液的微針被激活并變色顯示，此時(shí)微針應(yīng)當(dāng)被保留于傷口區(qū)域發(fā)揮抗菌作用。實(shí)驗(yàn)顯示，加載有完整智能水凝膠的微針貼片能夠有效遏制傷口痂殼下的潛行感染，并顯著加速傷口的愈合進(jìn)程。