引言

吉非替尼作為獲批的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，顯著改善了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后，但其臨床應(yīng)用受限于耐藥性和全身毒性。PLL-SS-吉非替尼通過二硫鍵連接多聚賴氨酸（PLL）與吉非替尼，實(shí)現(xiàn)了藥物的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放。

材料特性與作用機(jī)制

1. PLL（聚賴氨酸）：作為陽離子聚合物，通過靜電作用與細(xì)胞膜結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。

2. SS鍵（二硫鍵）：在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽（GSH）環(huán)境下斷裂，觸發(fā)藥物釋放。

3. 吉非替尼：特異性抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)。

臨床優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用

1. 增效減毒機(jī)制

1. 血液循環(huán)中SS鍵保持穩(wěn)定，避免藥物泄露；進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，SS鍵斷裂，吉非替尼在胞質(zhì)內(nèi)高濃度釋放。

2. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該系統(tǒng)使腫瘤組織藥物濃度提升，同時(shí)血漿藥物暴露量降低。

2. 耐藥性突破

1. 針對(duì)EGFR T790M突變耐藥患者，聯(lián)合奧希替尼治療可恢復(fù)敏感性。

2. 通過抑制EGFR下游信號(hào)通路，延緩耐藥克隆進(jìn)化。

3. 聯(lián)合治療潛力

1. 與化療藥物（如培美曲塞）共遞送，增強(qiáng)協(xié)同殺傷作用。

2. 負(fù)載免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-12），激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。

挑戰(zhàn)與未來方向

1. 個(gè)體化治療：需建立GSH水平檢測(cè)方法，指導(dǎo)患者分層治療。

2. 新型連接鍵開發(fā)：探索對(duì)腫瘤微環(huán)境其他特征（如pH、酶）響應(yīng)的連接鍵。

3. 生產(chǎn)放大：優(yōu)化SS鍵合成工藝，降低規(guī)模化生產(chǎn)成本。