恐懼是人和動物最為基本的情緒之一,恐懼會觸發(fā)逃跑、厭惡或者凍結等不同的行為表型來幫助生命體脫離危險。一直以來,大腦中的杏仁核被認為是恐懼樞紐,將來自嗅覺、視覺、觸覺的信號整合后介導恐懼反應,過度的或反復的恐懼刺激是導致焦慮障礙的重要因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)雙側杏仁核損毀的患者仍然可以感受到恐懼并且表達恐懼情緒,提示存在杏仁核以外的恐懼情緒神經(jīng)機制,然而獨立于杏仁核的恐懼情緒神經(jīng)機制迄今尚不清楚。為了在單細胞層面解析新的恐懼和焦慮神經(jīng)機制,作者利用了超維景自主研發(fā)的微型化大視場型雙光子顯微鏡(FHIRM-LF),實現(xiàn)了在生理條件下捕獲清晰的單細胞神經(jīng)元活動圖像。
2024年2月12日,浙江大學醫(yī)學院李曉明教授團隊在國際著名期刊《自然-神經(jīng)科學》(Nature Neuroscience)上發(fā)表題為“一條細胞特異性的前腦至后腦四級神經(jīng)環(huán)路能夠獨立于杏仁核介導嗅覺本能恐懼和焦慮”(A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety) 的研究論文。利用微型化雙光子成像技術等研究手段,發(fā)現(xiàn)了腦內(nèi)主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核通路在嗅覺本能恐懼和焦慮中的重要作用。
論文上線截圖
研究人員發(fā)現(xiàn)主嗅球(main olfactory bulb, MOB) —— 腳背側皮層(dorsal peduncular cortex, DP)這條神經(jīng)環(huán)路參與TMT(狐貍糞便中的成分類似物,神經(jīng)科學領域中常作為恐懼刺激源)誘導的嗅覺本能恐懼,聯(lián)合病毒示蹤及膜片鉗電生理等技術,發(fā)現(xiàn)DP可以與前端淺層外側臂旁核(superior part of lateral parabrachial nucleus, PBNsl)膽囊收縮素(cholecystokinin, Cck)陽性神經(jīng)元形成興奮性突觸連接,而PBNslCck+陽性神經(jīng)元又可以繼續(xù)下行支配丘腦下旁核(parasubthalamic nucleus, PSTh)的速激肽1(tachykinin 1, Tac1)陽性神經(jīng)元,最終繪制出一條具有分子特異性標記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→anterior PBNslCck+→PSThTac1+四級神經(jīng)環(huán)路。
為了研究這一四級神經(jīng)環(huán)路是否介導嗅覺本能恐懼這一科學問題,研究人員采用雙光子成像等技術對這一神經(jīng)環(huán)路的功能展開了進一步研究。雙光子的數(shù)據(jù)顯示,當小鼠嗅探水時,僅有5%的前部PBNs1Cck+神經(jīng)元響應,而在TMT存在時,57%的前部PBNs1Cck+神經(jīng)元活動增加(圖1)。作者同樣測試了小鼠PBNs1Cck+神經(jīng)元對狐貍尿液、雄性小鼠尿液以及花生油的響應模式,發(fā)現(xiàn)當小鼠嗅探狐貍尿液時,有55%的PBNs1Cck+神經(jīng)元活動增加,而嗅探雄性小鼠尿液和花生油時,僅有10%前部PBNs1Cck+神經(jīng)元活動增加(圖2)。以上結果表明,該神經(jīng)環(huán)路在TMT誘發(fā)的嗅覺本能恐懼逃跑行為中顯著激活。
圖1. TMT,Water靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經(jīng)元的微型化雙光子鈣成像結果
圖2. Fox urine、Male urine、Peanut oil靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經(jīng)元的微型化雙光子鈣成像結果
總結
該研究新發(fā)現(xiàn)一條主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核的四級神經(jīng)環(huán)路,并揭示該通路能夠以獨立于杏仁核的方式,參與并調(diào)控嗅覺本能恐懼和焦慮。這項研究不僅拓展并加深了人們對恐懼和焦慮神經(jīng)機制的理解和認識,也為理解焦慮障礙等精神疾病的發(fā)病機制提供了新的思路。此外,由于這條神經(jīng)環(huán)路是由嗅覺介導的,一個臨床治療方面的價值是:利用氣味來治療恐懼癥、焦慮障礙等精神疾病有了新的理論支持。
【參考文獻】
doi.org/10.1038/s41593-023-01562-7
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