背景

膽汁酸過度積累會刺激肝和膽管細胞的生長、引發(fā)炎癥、纖維化、肝硬化，甚至發(fā)展成肝癌。肝細胞癌（HCC）是四大癌癥死亡原因，HCC晚期長期生存率低，五年生存率不到20%。肝癌可由遺傳、表觀遺傳突變、環(huán)境因素等多種原因引起，晚期患者死亡率高，早期肝癌診斷標志物發(fā)現與預后極其重要。

FGF19即成纖維細胞生長因子19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF19），屬于內分泌成纖維細胞生長因子（eFGF）家族成員，主要在人體內主要人皮膚的表皮細胞、皮下組織和內臟器官的平滑肌細胞上合成和分泌。FGF19基因位于染色體11q13上，基因座11q13是人類癌癥中最常擴增和最重要的染色體區(qū)域之一，其擴增水平也能夠用于預測抗FGF19藥物的療效。

FGF19亞家族蛋白與肝素結合力極低，因此可以進入全身循環(huán)以內分泌的方式發(fā)揮作用，調節(jié)膽汁酸、葡萄糖、脂質和能量代謝，從而維持新陳代謝正常波動。FGF19 的高表達與肝癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌和膽管癌等多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關。

圖1 FGF19與癌癥癥狀的關聯(lián)

FGF19-FGFR4通路

Human FGF19是一種進食后期狀態(tài)的腸激素，由膽汁酸核受體誘導。FGF19可以選擇性地與FGFR4結合形成二聚體和自磷酸化，激酶結構域被激活，從而觸發(fā)細胞內信號傳遞途徑，激活多種生物學反應，如維持人體膽汁酸穩(wěn)態(tài)等。FGF-19與eFGF家族其他成員的C末端不同，使得它可以與成纖維細胞生長因子受體的跨膜共受體（KL）結合。KLB（β-Klotho）可以作為FGF19的輔助受體，增強FGF19與FGFR4的結合，參與FGF19信號通路的激活，進而影響細胞周期進程和細胞增殖。

圖2 FGF19-FGFR4通路激活機制

FGFR4是FGF19顯示有特異性的受體。FGF19與FGFR4結合也會激活多種細胞內通路，如 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和 PI3K-Akt ；其結合還可以抑制細胞凋亡和NF-κＢ信號，調控相關增殖基因。

圖3 FGF19 與 FGFR4 的結合機制導致 FRS2 以及生長因子受體結合蛋白 2 （GRB2） 的募集，最終導致 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和 PI3K-Akt 通路激活。

FGF19是HCC的首要驅動基因

HCC患者中FGF19基因出現擴增，導致FGF19-FGFR4信號通路被異常激活。FGF19通過負反饋調節(jié)控制膽汁酸（BA）合成，通過調節(jié)膽汁酸水平，脂肪含量，FGF19-FGFR4結合后在β-klotho（KLB）的輔助下，激活下游信號通路，促進肝癌細胞的增殖，促進上皮間質轉化，并抑制肝癌細胞凋亡，有效治療如硬化性膽管炎（PSC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等膽汁淤積性疾病。全球肝細胞癌患者中約有30%存在FGF19/FGFR4過表達，FGF19–FGFR4通路藥物顯示巨大的治療潛力。

阻斷 FGF19/FGFR4 信號傳導的藥物在動物模型中顯示出預防 FGF19 反應性肝細胞癌 (HCC) 發(fā)展的巨大功效。有研究發(fā)現FGF19在HCC臨床樣本中的含量與腫瘤進程、大小和不良預后成正相關，具有局灶性、高水平的擴增頻率。

圖4 靶向 FGF19–FGFR4 通路治療肝癌

針對FGF19-FGFR4信號通路，已有多項FGFR4抑制劑進入臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，如BPI-43487、BLU9931、BLU554、H3B-6527及FGF401。這些抑制劑在臨床前期和臨床試驗中顯示出對肝癌發(fā)展的抑制作用。H3B-6527在小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤效果，并能夠有效延長小鼠的生存時間。BLU554在臨床試驗中顯示出對FGF19陽性的晚期肝細胞癌患者有響應。BPI-43487作為一種強效、高選擇性的FGFR4共價非可逆抑制劑，可以用于治療FGF19擴增的肝細胞癌和膽管細胞癌等實體瘤。

除抑制劑，FGF19類似物也可以用于治療。Aldafemin（M70或NGM282）是一種工程化FGF19類似物，通過作用于FGFR1c-KLB和FGFR4-KLB，受體復合體發(fā)揮作用。FGFR1c-KLB受體的激活可以減少肝臟脂肪沉積并改善患者的胰島素敏感性，而FGFR4-KLB受體的激活則有效抑制CYP7A1的表達，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

FGF19是一種關鍵的調節(jié)因子，通過其與FGFR4的結合，在膽汁酸和能量代謝中發(fā)揮重要作用，其異常表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關。FGF19-FGFR4信號通路的靶向抑制劑和類似物Aldafermin展現出治療潛力，為肝癌等腫瘤提供新的治療方向。

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