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Science | 微軟公司開源發(fā)布生成式AI，可快速、精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)多種構(gòu)象狀態(tài)
文章來源公眾號：DrugAI 作者：測序中國
蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分，其通過打開、關(guān)閉、扭曲和重排等運(yùn)動(dòng)方式實(shí)現(xiàn)生物活性，與其他分子結(jié)合或執(zhí)行復(fù)雜功能。傳統(tǒng)分析方法如低溫電子顯微鏡、分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬等，雖然能提供高精度的結(jié)構(gòu)信息，但耗時(shí)較長且成本高昂。近年來，AlphaFold等模型在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了進(jìn)展，但仍難以捕捉蛋白質(zhì)在功能過程中所經(jīng)歷的動(dòng)態(tài)變化。
近日，微軟研究院AI for Science團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種生成式深度學(xué)習(xí)模型BioEmu，能夠以前所wei有的效率和精度模擬蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化。BioEmu能夠在一個(gè)GPU小時(shí)內(nèi)生成數(shù)千種構(gòu)象狀態(tài)，其速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)MD模擬。此外，通過結(jié)合大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、超過200毫秒的MD模擬數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)測量的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，BioEmu能以約1 kcal/mol的相對自由能誤差準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的平衡態(tài)構(gòu)象。綜上，該模型為理解蛋白質(zhì)功能機(jī)制和加速藥物發(fā)現(xiàn)打開了新途徑。
蛋白質(zhì)常常會(huì)根據(jù)相互作用或所處環(huán)境在不同構(gòu)象之間轉(zhuǎn)換，因此解析蛋白質(zhì)功能一直是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。微軟研究院AI for Science團(tuán)隊(duì)的跨學(xué)科研究員Frank Noé表示，谷歌DeepMind公司開發(fā)的、曾獲諾貝爾獎(jiǎng)的 AlphaFold 等工具開啟了 “結(jié)構(gòu)革命”，為科學(xué)家?guī)砹思s2億個(gè)靜態(tài)預(yù)測結(jié)構(gòu)，但對于揭示蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)仍顯不足。為填補(bǔ)這一技術(shù)空白，F(xiàn)rank Noé帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)開發(fā)了BioEmu模型。
BioEmu基于深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使用了AlphaFold數(shù)據(jù)庫中的靜態(tài)結(jié)構(gòu)、超200毫秒的MD模擬數(shù)據(jù)以及50萬條蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并通過多階段聚類策略進(jìn)行訓(xùn)練，以學(xué)習(xí)捕捉真實(shí)的平衡行為。利用這些數(shù)據(jù)，BioEmu生成能夠反映蛋白質(zhì)功能的多樣化構(gòu)象，無需為每個(gè)案例運(yùn)行新的模擬。
特別地，研究團(tuán)隊(duì)還為BioEmu設(shè)計(jì)了一種特性預(yù)測微調(diào)（PFFT）算法，該算法能使模型的輸出結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相匹配，即便在缺乏結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的情況下也是如此。
Noé解釋道：“上述訓(xùn)練使BioEmu能夠“預(yù)測蛋白質(zhì)如何移動(dòng)以及它們在平衡時(shí)可以呈現(xiàn)的結(jié)構(gòu)。這是第一個(gè)對蛋白質(zhì)可能具有的不同狀態(tài)的相對概率進(jìn)行定量預(yù)測的工具?！?/p>
BioEmu模型的核心在于將蛋白質(zhì)序列信息轉(zhuǎn)化為多種可能的三維結(jié)構(gòu)，其通過以下幾個(gè)關(guān)鍵模塊突破傳統(tǒng)技術(shù)局限：
1.首先采用基于預(yù)訓(xùn)練的AlphaFold2模型的蛋白質(zhì)序列編碼器，通過多序列比對（MSA）將蛋白質(zhì)序列轉(zhuǎn)化為表征信息，為后續(xù)構(gòu)象生成奠定基礎(chǔ)；
2.使用粗?；鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)表示模塊，僅保留蛋白質(zhì)主鏈的重原子（即Cα、C、N和O），并將Cα原子Gram-Schmidt正交化處理創(chuàng)造du特的局部坐標(biāo)系，從而生成蛋白質(zhì)的主鏈框架表示；
3.擴(kuò)散條件生成模型，BioEmu通過逐步去除噪聲生成與目標(biāo)分布相似的蛋白質(zhì)構(gòu)象，這種多樣化的構(gòu)象生成方式對于捕捉蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)行為至關(guān)重要；
4.最后是Score模型，其利用多種信息預(yù)測分?jǐn)?shù)，從而確保了模型的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。
Noé指出，BioEmu雖與MD模擬互補(bǔ)，但其無法像MD那樣隨時(shí)間模擬動(dòng)力學(xué)過程，其能快速地生成平衡集合，適合那些速度和規(guī)模比時(shí)間分辨率更重要的高通量應(yīng)用。
此外，BioEmu不能模擬MD，蛋白質(zhì)與膜、配體的相互作用或溫度、pH 等變化條件，其更多生成來自平衡分布的結(jié)構(gòu)快照——即蛋白質(zhì)在其天然環(huán)境中行為的統(tǒng)計(jì)視圖。
盡管存在這些局限性，BioEmu 非常適合需要高通量預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的應(yīng)用，例如
目前，研究團(tuán)隊(duì)已在GitHub和HuggingFace上開源了BioEmu模型的參數(shù)和代碼。
麻省理工學(xué)院的博士后計(jì)算生物學(xué)家Zhidian Zhang表示，過去幾年已有多個(gè)團(tuán)隊(duì)嘗試預(yù)測蛋白質(zhì)的替代構(gòu)象狀態(tài)，但 BioEmu 的du特之處在于，它能夠預(yù)測 “不同構(gòu)象的分布，這是一個(gè)難度大得多的問題”。
佛羅里達(dá)大學(xué)的計(jì)算化學(xué)家Alberto Perez表示計(jì)劃在工作中使用BioEmu，并對其開源發(fā)布感到欣喜?！爱?dāng)初 AlphaFold 3 未公布代碼時(shí)引發(fā)了諸多不滿，因此看到這款工具的代碼能夠公開獲取，我非常高興。”
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