在腫瘤研究領域，一項曾經被視為“代謝廢物”的物質——乳酸，正以全新的角色登上科學舞臺。隨著蛋白質組學技術的突破，乳酸衍生的賴氨酸乳酸化（Kla）修飾成為連接代謝重編程與腫瘤發(fā)展的關鍵紐帶。近期，《Nature》《Nature Metabolism》《PNAS》等頂刊相繼發(fā)表重要研究，揭示乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥、代謝調控及治療靶點開發(fā)中的核心作用，為精準抗癌開辟了新方向。

一.化療耐藥新機制：NBS1乳酸化修復DNA雙鏈

中山大學團隊在《Nature》的研究中，發(fā)現DNA修復蛋白NBS1的K388位點乳酸化是腫瘤耐藥的“幕后推手”。通過分析鉑類化療耐藥的胃癌患者標本，研究人員發(fā)現耐藥腫瘤中乳酸水平顯著升高，伴隨NBS1乳酸化修飾增強。機制研究顯示，這種修飾可促進MRE11-RAD50-NBS1復合物形成，加速DNA雙鏈斷裂修復，導致化療藥物失效。臨床驗證表明，NBS1 K388乳酸化水平高的患者預后更差，而抑制乳酸生成的藥物司替戊醇能有效降低該修飾，恢復腫瘤對化療的敏感性。這一發(fā)現將乳酸化修飾與DNA修復通路直接關聯，為克服化療耐藥提供了新策略。

二.肝癌代謝調控密碼：AK2乳酸化驅動增殖轉移

復旦大學團隊在《Nature Metabolism》發(fā)表的研究，繪制了乙型肝炎相關肝癌的全局乳酸化修飾圖譜，鑒定出9275個修飾位點，其中非組蛋白修飾占比高達99.8%。聚焦腺苷酸激酶AK2的K28位點，發(fā)現其乳酸化修飾會抑制酶活性，進而激活糖酵解和核苷酸代謝通路，促進肝癌細胞增殖與轉移。體外實驗顯示，外源添加乳酸可顯著提升AK2 K28乳酸化水平，而阻斷該修飾能抑制腫瘤生長。這是在肝癌中證實乳酸化修飾對代謝酶的直接調控作用，為靶向代謝依賴型肝癌提供了潛在靶點

三.結直腸癌治療新靶標：KAT8催化乳酸化促進蛋白合成

中國醫(yī)學科學院與北京理工大學團隊在《PNAS》的研究中，揭示了賴氨酸乙酰轉移酶KAT8作為“乳酸轉移酶”的新功能。通過分析結直腸癌組織，發(fā)現KAT8可催化eEF1A2蛋白的K408位點乳酸化，增強其GTP酶活性，加速蛋白質合成，從而驅動腫瘤細胞增殖。值得注意的是，KAT8的催化活性依賴于乳酸微環(huán)境，敲除KAT8可顯著抑制高乳酸條件下的腫瘤生長，且臨床數據顯示KAT8高表達與患者不良預后密切相關。這一研究鑒定出乳酸化修飾的關鍵轉移酶，為開發(fā)微環(huán)境響應型抗癌藥物提供了新思路。

研究啟示：從機制解析到臨床轉化 

這三項研究共同揭示了乳酸化修飾的三大核心功能：調控DNA修復介導耐藥、重塑代謝通路促進增殖、驅動蛋白合成加速癌變。值得關注的是，乳酸化修飾與腫瘤微環(huán)境的酸性特征高度協同，形成“代謝-修飾-功能”的正反饋循環(huán)。針對這一特性，聯合抑制乳酸生成（如LDHA抑制劑）與靶向特定乳酸化位點（如NBS1、AK2、KAT8）的雙重策略，或將成為突破現有治療瓶頸的關鍵。

技術支撐：乳酸化組學研究進入快車道 

隨著中科新生命“奧斯卡DIA乳酸化組”技術的突破，單次檢測可鑒定超過19,000個乳酸化位點，為大規(guī)模篩選差異修飾提供了高效工具。其聯合推出的“乳酸化組學百萬支持計劃”，更以百萬級資源助力國內研究者挖掘新靶點，推動基礎研究向臨床應用轉化。 從“代謝廢物”到“信號分子”，乳酸化修飾的發(fā)現不僅改寫了腫瘤代謝調控的認知，更開啟了“代謝-修飾-靶點”一體化研究的新范式。隨著更多修飾酶與關鍵位點的解析，靶向乳酸化通路的精準治療未來可期，或將為攻克腫瘤耐藥、轉移等難題帶來革命性突破。