β-Catenin（β-連環(huán)蛋白）是一種多功能蛋白，在 細(xì)胞黏附 和 Wnt信號通路 中發(fā)揮核心作用。它既是 細(xì)胞骨架蛋白（與E-cadherin結(jié)合維持上皮結(jié)構(gòu)），又是 轉(zhuǎn)錄共激活因子（調(diào)控增殖相關(guān)基因）。β-Catenin的異常激活與多種癌癥（如結(jié)直腸癌、肝癌）及發(fā)育疾病密切相關(guān)。近年來，針對β-Catenin的靶向治療策略（如Wnt抑制劑、PROTAC降解劑）成為研究熱點(diǎn)。本文從β-Catenin的 結(jié)構(gòu)特征、生物學(xué)功能、疾病關(guān)聯(lián) 及 最新研究進(jìn)展，并探討其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

β-Catenin的結(jié)構(gòu)特征

β-Catenin由 CTNNB1 基因編碼，屬于Armadillo蛋白家族，其結(jié)構(gòu)域決定其多功能性：

• 結(jié)構(gòu)域組成

N端結(jié)構(gòu)域（1-140 aa）：

含 GSK-3β磷酸化位點(diǎn)（Ser33/37/Thr41），調(diào)控蛋白穩(wěn)定性。

磷酸化后通過 β-TrCP 介導(dǎo)泛素化降解（無Wnt信號時(shí)）。

Armadillo重復(fù)序列（141-664 aa）：

12個(gè)Armadillo重復(fù)單元構(gòu)成核心結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白相互作用。

結(jié)合 E-cadherin（細(xì)胞黏附）、TCF/LEF（轉(zhuǎn)錄調(diào)控）、APC/Axin（降解復(fù)合體）。

C端結(jié)構(gòu)域（665-781 aa）：

含轉(zhuǎn)錄激活域，招募 BCL9、Pygo 等共激活因子增強(qiáng)基因表達(dá)。

• 翻譯后修飾

• 磷酸化：

• GSK-3β（降解信號）、CK1（協(xié)同磷酸化）、Src（Tyr654磷酸化促進(jìn)核轉(zhuǎn)位）。

• 乙?；↙ys49）：增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性。

• 泛素化：β-TrCP依賴的降解途徑。

β-Catenin的生物學(xué)功能

• 細(xì)胞黏附作用：與E-cadherin 結(jié)合，形成 黏附連接（Adherens Junctions），維持上皮細(xì)胞極性。

• 調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：β-Catenin核轉(zhuǎn)位促進(jìn)EMT，增強(qiáng)癌細(xì)胞遷移能力。

• Wnt/β-Catenin信號通路

• 無Wnt信號時(shí)：β-Catenin被 降解復(fù)合體（APC/Axin/GSK-3β/CK1）磷酸化，經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解。

• Wnt信號激活時(shí)：Wnt配體（如Wnt3a）結(jié)合Frizzled/LRP受體→抑制降解復(fù)合體→β-Catenin積累并轉(zhuǎn)位入核。與 TCF/LEF 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活靶基因（如 c-Myc、Cyclin D1、Axin2），促進(jìn)細(xì)胞增殖。

• 其他功能

干細(xì)胞維持：在腸道干細(xì)胞中高表達(dá)，維持自我更新。

胚胎發(fā)育：調(diào)控體軸形成（如非洲爪蟾胚胎背側(cè)發(fā)育）。

β-Catenin與疾病的關(guān)系

• 癌癥

• 結(jié)直腸癌（CRC）：80%病例由 APC 突變導(dǎo)致β-Catenin穩(wěn)定積累（如FAP）。CTNNB1 突變（如S45F、D32G）直接抑制降解，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

• 肝癌（HCC）：10-30%病例存在 CTNNB1 突變，導(dǎo)致Wnt通路持續(xù)激活。

• 乳腺癌：Wnt/β-Catenin信號增強(qiáng)與轉(zhuǎn)移和耐藥性相關(guān)。

• 發(fā)育疾病

• 神經(jīng)管缺陷（如脊柱裂）：Wnt/β-Catenin信號異常影響神經(jīng)管閉合。

• 骨質(zhì)疏松：Wnt通路抑制成骨細(xì)胞凋亡，β-Catenin下調(diào)導(dǎo)致骨流失。

• 纖維化疾病

• 肝纖維化：β-Catenin激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)膠原沉積。

研究進(jìn)展與靶向治療策略

• 靶向Wnt/β-Catenin通路的藥物

• Wnt分泌抑制劑（如LGK974）：阻斷PORCN介導(dǎo)的Wnt脂質(zhì)修飾。

• Tankyrase抑制劑（如XAV939）：穩(wěn)定Axin，促進(jìn)β-Catenin降解。

• β-Catenin/TCF相互作用抑制劑（如PKF118-310）：阻斷轉(zhuǎn)錄復(fù)合體形成。

• PROTAC降解劑：誘導(dǎo)β-Catenin泛素化降解（臨床前研究階段）。

• 免疫治療與β-Catenin

β-Catenin高表達(dá)腫瘤常呈現(xiàn) “冷腫瘤” 特征（T細(xì)胞浸潤減少），聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）可能增強(qiáng)療效。

• 新技術(shù)與新發(fā)現(xiàn)

• 相分離調(diào)控轉(zhuǎn)錄：β-Catenin與TCF4形成液-液相分離凝聚體（condensates），調(diào)控基因表達(dá)。

• 微生物組影響：腸道菌群代謝物（如丁酸）通過表觀遺傳修飾調(diào)控β-Catenin活性。

• 單細(xì)胞測序：揭示腫瘤微環(huán)境中β-Catenin+細(xì)胞的異質(zhì)性。

總結(jié)

β-Catenin作為 細(xì)胞黏附 和 Wnt信號通路 的核心分子，其異常激活在癌癥、發(fā)育疾病及纖維化中起關(guān)鍵作用。近年來，針對β-Catenin的靶向藥物（如PROTAC降解劑、Wnt抑制劑）展現(xiàn)出治療潛力，但仍需克服 脫靶毒性 和 耐藥性 等挑戰(zhàn)。未來研究可聚焦：

• 精準(zhǔn)調(diào)控β-Catenin亞細(xì)胞定位（如選擇性抑制核轉(zhuǎn)位）

• 聯(lián)合治療策略（如Wnt抑制劑+免疫治療）

• 基于AI的藥物設(shè)計(jì)，優(yōu)化靶向結(jié)合效率