2025年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)16款創(chuàng)新藥物，其中小分子藥物占比為56%，達到9款，這表明小分子藥物在新藥批準(zhǔn)中任然占據(jù)重要地位。它們不是簡單的“新結(jié)構(gòu)”， 而是經(jīng)過了復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)、臨床試驗和審批流程的成果，體現(xiàn)了在藥物設(shè)計、靶點選擇、藥代動力學(xué)以及安全性評估等多方面的深入研究和優(yōu)化。每一款小分子藥物的獲批，都凝聚了科學(xué)家們對疾病機制的深刻理解、對藥物分子精準(zhǔn)設(shè)計的努力，以及對臨床需求的精準(zhǔn)滿足。接下來，讓我們詳細(xì)了解這些小分子藥物獨-特的作用機制，以及這些分子背后的關(guān)鍵分子砌塊。

Section.01

Suzetrigine (Journavx)

急性疼痛治療的非阿片類新選擇

藥物背景

Suzetrigine（商品名：Journavx）由 Vertex Pharmaceuticals 開發(fā)，于 2025 年 1 月 30 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療成人中度至重度急性疼痛。這是 20 多年來首-個獲批的非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，標(biāo)志著疼痛管理領(lǐng)域的一個重要里程碑。傳統(tǒng)急性疼痛治療多依賴阿片類藥物，但其成癮性和其他副作用限制了使用。Suzetrigine 的出現(xiàn)為患者提供了一種非成癮性的有效替代方案。

作用機制

Suzetrigine 是一種口服選擇性 Nav1.8 抑制劑，高度選擇性地作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)中的 Nav1.8電壓門控鈉通道。Nav1.8 主要表達在外周感覺神經(jīng)元上，負(fù)責(zé)傳導(dǎo)疼痛信號。Suzetrigine 通過結(jié)合 Nav1.8 的第二個電壓感應(yīng)域（VSDII），穩(wěn)定通道的關(guān)閉狀態(tài)，阻止鈉離子內(nèi)流，從而抑制動作電位的產(chǎn)生和疼痛信號的傳遞。這種機制使其能夠在不進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況下，有效緩解疼痛，避免了阿片類藥物的成癮性和中樞副作用。

樂研可提供Suzetrigine的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.02

Mirdametinib (Gomekli)

神經(jīng)纖維瘤精準(zhǔn)治療的時代突破

藥物背景

Mirdametinib（商品名：Gomekli）由 SpringWorks Therapeutics 開發(fā)，于 2025 年 2 月 11 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，是首-個專門針對神經(jīng)纖維瘤1型相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）的口服小分子藥物。NF1-PN 是一種罕見的良性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法效果有限，該藥物的獲批為患者帶來了新的希望。

作用機制

Mirdametinib 是一種口服別構(gòu) MEK1/2抑制劑。NF1 基因突變導(dǎo)致 RAS信號通路過度激活，進而促使MEK-ERK信號傳導(dǎo)持續(xù)增強，從而推動了叢狀神經(jīng)纖維瘤的形成。Mirdametinib 通過結(jié)合 MEK1/2 的別構(gòu)口袋，抑制ERK的過度磷酸化，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，為 NF1-PN 患者提供了精準(zhǔn)的靶向治療方案。

樂研可提供Mirdametinib的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.03

Vimseltinib (Romvimza)

開啟腱鞘巨細(xì)胞瘤靶向治療新時代

藥物背景

Vimseltinib（商品名：Romvimza）由Ono Pharmaceutical開發(fā)，于 2025 年 2 月 14 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療不適合手術(shù)切除的腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）患者。TGCT 是一種罕見的良性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法多為手術(shù)切除，但復(fù)發(fā)率高且可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙。Vimseltinib 的獲批為患者提供了首-個口服靶向治療選擇，避免了手術(shù)帶來的高風(fēng)險和不可逆損傷。

作用機制

Vimseltinib 是一種高選擇性 CSF-1R（集落刺激因子-1 受體）抑制劑。TGCT 的發(fā)生與 CSF-1R過度激活密切相關(guān)， Vimseltinib 通過結(jié)合CSF-1R的非活性構(gòu)象，抑制其自磷酸化及下游信號傳導(dǎo)，從而減少腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和遷移，同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

樂研可提供Vimseltinib的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.04

Acoltremon (Tryptyr)

干眼癥治療的快速緩解新選擇

藥物背景

Acoltremon（商品名：Tryptyr）由Alcon開發(fā)，于2025年5月28日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療干眼癥。干眼癥是一種常見的眼部疾病，傳統(tǒng)治療方法效果有限，且起效較慢。Acoltremon 的獲批為患者提供了一種快速緩解干眼癥狀的新選擇。

作用機制

Acoltremon是一種 TRPM8 激動劑。TRPM8作為一種冷覺感受器，其激活可觸發(fā)三叉神經(jīng)反射，從而促進天然淚液的分泌。具體而言，Acoltremon通過激活角膜上的TRPM8受體，激發(fā)三叉神經(jīng)信號傳導(dǎo)，進而刺激基礎(chǔ)淚液的分泌。這一機制使得 Acoltremon 能夠迅速增加淚液分泌，為干眼癥患者提供快速緩解。

樂研可提供Acoltremon的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.05

Taletrectinib (Ibtrozi)

重塑ROS1陽性肺癌治療格局

藥物背景

Taletrectinib（商品名：Ibtrozi）由Nuvation Bio開發(fā)，于 2025 年6月11 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者

作用機制

Taletrectinib 是一種口服的 ROS1和NTRK 雙靶點抑制劑。它通過靶向抑制 ROS1 和NTRK的激酶活性，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和生長信號通路。與第-一代 ROS1 抑制劑相比，Taletrectinib 具有更好的血腦屏障穿透能力，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤病灶產(chǎn)生作用，尤其適用于伴有腦轉(zhuǎn)移的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者。

樂研可提供Taletrectinib的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.06

Gepotidacin (Blujepa)

單純性尿路感染治療的創(chuàng)新突破

藥物背景

Gepotidacin（商品名：Blujepa）由GSK開發(fā)，于 2025 年 3 月 25 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等易感菌株引起的單純性尿路感染（uUTI），適用人群為體重≥40kg 的 12 歲以上女性患者。這是 30 多年來首-個獲批用于治療 uUTI 的全新類別口服抗生素。

作用機制

Gepotidacin是一種首-創(chuàng)的三氮雜苊烯類抗生素，通過獨-特的作用機制抑制細(xì)菌 DNA 復(fù)制。它能夠均衡抑制細(xì)菌 DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，形成“雙重枷鎖”，從而有效阻斷細(xì)菌 DNA 復(fù)制過程。這種雙靶點抑制機制顯著提高了耐藥屏障，因為病原體需同時對兩個靶點產(chǎn)生突變才能對藥物產(chǎn)生耐藥性。

樂研可提供Gepotidacin的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.07

Atrasentan (Vanrafia)

為腎病治療帶來突破性進展

藥物背景

Atrasentan（商品名：Vanrafia）由Novartis開發(fā)，于2025年4月2日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性IgA腎?。↖gAN）成人患者，這些患者通常表現(xiàn)為尿蛋白與肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g，且有快速疾病進展的風(fēng)險

作用機制

Atrasentan通過高選擇性拮抗內(nèi)皮素A（ETA）受體發(fā)揮作用，其機制核心是阻斷內(nèi)皮素-1（ET-1）與ETA受體的結(jié)合，從而抑制ET-1介導(dǎo)的病理過程。ET-1對ETA受體的激活會促進血管收縮、炎癥反應(yīng)和纖維化，導(dǎo)致腎小球硬化、蛋白尿增加和腎功能下降。而Atrasentan通過精準(zhǔn)干預(yù)這一通路，顯著降低患者的蛋白尿，同時延緩腎小球硬化和間質(zhì)纖維化進展，從而實現(xiàn)其治療效果。

樂研可提供Atrasentan的關(guān)鍵分子砌塊：

Section.08

Avmapki Fakzynja Co-pack（Avutometinib + Defactinib）

KRAS 突變卵巢癌治療新策略

藥物背景

Avmapki Fakzynja Co-pack（Avutometinib + Defactinib）是一種新型聯(lián)合療法，由 Verastem Oncology 開發(fā)，于 2025 年 5 月 8 日獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療攜帶 KRAS 突變的復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者。LGSOC 是一種少見的卵巢癌亞型，傳統(tǒng)治療方法效果有限，該藥物的獲批為患者帶來了新的希望。

作用機制

·Avutometinib是一種新型的RAF-MEK雙重抑制劑，它同時結(jié)合RAF激酶和MEK激酶，，并誘導(dǎo)RAF-MEK形成非活性復(fù)合物，從而阻斷RAF對MEK的磷酸化。這種雙重抑制作用可全面抑制MAPK信號通路，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。

·Defactinib是一種口服的小分子FAK（黏著斑激酶）抑制劑。FAK是一種非受體酪氨酸激酶，在多種腫瘤中過表達，與腫瘤的生存、生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Defactinib通過抑制FAK在Tyr397位點的磷酸化，阻斷由整合素介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、增殖、存活以及腫瘤血管生成。

KRAS 突變導(dǎo)致RAS-MAPK信號通路持續(xù)激活，促使腫瘤細(xì)胞增殖和存活。Avutometinib通過抑制MEK的活性，阻斷 RAS-MAPK 信號通路；Defactinib則通過抑制FAK，破壞腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境并阻斷耐藥信號傳導(dǎo)。這種雙靶點組合療法為 KRAS 突變卵巢癌患者提供了精準(zhǔn)的治療方案。

樂研可提供Avmapki Fakzynja Co-pack的關(guān)鍵分子砌塊：

總結(jié)

2025年上半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的小分子藥物在急性疼痛、腫瘤等領(lǐng)域取得了顯著進展，為患者帶來了新的治療選擇。這些藥物的批準(zhǔn)不僅推動了醫(yī)學(xué)進步，還為新藥研發(fā)人員提供了寶貴經(jīng)驗。未來小分子藥物有望在治療更多疾病、提高患者生活質(zhì)量、降低醫(yī)療成本等方面發(fā)揮更大作用，尤其是在精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化治療領(lǐng)域，小分子藥物將占據(jù)越來越重要的地位。