Cancer Cell：治療新潛力藥物—讓癌細胞“得瑟”而死

癌細胞的分裂繁殖速度已經(jīng)超乎正常，那如果給點刺激，讓癌癥細胞長得再快點會出現(xiàn)什么情況？——答案是會“得瑟”而死。這種過度刺激腫瘤生長關鍵蛋白的候選藥物或?qū)⒆鳛橐环N新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細胞在應激邊緣“不堪重負”而死。這篇文章發(fā)表在的Cancer Cell雜志。

本文資深作者，David Lonard是美國貝勒醫(yī)學院細胞和分子生物學教授，他表示說：“目前還沒有任何被提議或者開發(fā)的藥物是通過刺激癌基因來達到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發(fā)揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫中新的而更普遍的選擇?！?/p>

腫瘤細胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長和生存。大量的研究都集中在識別致癌基因，作為癌癥藥物靶標。致癌基因中，類固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標的希望，因為這些蛋白質(zhì)坐落在使癌細胞快速增長、擴散、并獲得耐藥性的關鍵信號傳導途徑中。在之前的研究中，Lonard和另一位同事Bert O'Malley通過篩選大量的化合物，在動物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細胞，抑制腫瘤生長。這些化合物是類似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個違反直覺的想法：如果他們能破壞關鍵信號通路，過度刺激SRC，會不會殺死癌細胞？畢竟癌細胞在很大程度上依賴SRC精細調(diào)節(jié)各種細胞活動，所以SRC刺激可能與SRC抑制在擾亂癌細胞信號活性的平衡一樣有效。

為了驗證這個想法，他們篩選成千上萬的化合物，以確定一個有效的SRC激活物——被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細胞，同時保留正常細胞。當研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個化合物幾乎*消除了腫瘤的生長，同時沒有引起毒性，而對照組的14只小鼠腫瘤在7周內(nèi)長到了原來的3倍以上大小。

那具體的工作機制是什么？MCB-613使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的未折疊蛋白質(zhì)大量堆積。因為要支持細胞迅速繁殖，癌細胞必須合成大量的蛋白質(zhì)，使負責折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)承受沉重的工作量。當過度刺激SRC后，給已經(jīng)達到zui大工作量的ER再添額外負擔，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發(fā)細胞的應激反應，導致毒性分子活性氧的增多。

總得來說，再提升已經(jīng)在癌細胞能十分活躍的SRC活性，使得已經(jīng)在zui大壓力承受下的細胞應激反應系統(tǒng)更加苦不堪言，出現(xiàn)選擇地細胞死亡。在未來的研究中，研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細胞的機制，并篩選更好的SRC激活劑。