EGFR抗體介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞免疫性凋亡

過去二十年來，針對惡性結(jié)腸癌（mCRC）患者的治療有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展?；颊叩拇婊顣r間從12個月延長到30個月。這要歸功于化療與靶向療法，其中包括cetuximab這一單抗藥物。Cetuximab是一類嵌合單克隆抗體，它能夠特異性識別EGFR并有效治療mCRC。Cetuximab能夠阻斷EGFR與其配體的識別，進(jìn)而影響RAS的信號通路以及ERK的激活。Panitumumab也是一類EGFR的中和抗體，它與Cetuximab具有相似的功能，然而，該抗體并不能引起T細(xì)胞毒性反應(yīng)。因此，這類型抗體治療癌癥的主要機制是通過抑制EGFR信號通路。另外，由于攜帶KRAS突變的癌癥患者接受Cetuximab治療后也產(chǎn)生一定的療效，說明該抗體可能還通過別的機制介導(dǎo)抗癌效應(yīng)。

大部分抗癌藥物都可以不通過免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，但一些特定的藥物能夠通過將癌細(xì)胞暴露在免疫系統(tǒng)面前從而使得免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行殺傷。zui近，來自意大利歐洲癌癥研究所的Maria Rescigno課題組發(fā)現(xiàn)Cetuximab與另外一種叫做FOLFIRI的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合使用能夠引發(fā)免疫原性腫瘤細(xì)胞凋亡（ICD）。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《nature medicine》雜志上。

首先，作者利用一種叫做DiFi的結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，該細(xì)胞系對Cetuximab十分敏感，這一株細(xì)胞系的KRAS、NRAS、BRAF以及PIK3CA蛋白都屬于沒有突變，因此能夠正常感受抗EGFR治療。作者對這一細(xì)胞系進(jìn)行Cetuximab、FOLFIRI或者聯(lián)合治療。通過檢測calreticulin（CRT）的上膜現(xiàn)象（細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象之一），作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)過Cetuximab或者Cetuximab+FOLFIRI聯(lián)合治療后的細(xì)胞發(fā)生了顯著的凋亡效應(yīng)。

CRT的上膜對于腫瘤細(xì)胞來講相當(dāng)于釋放了一個“eat me”信號，巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞在收到這一信號的時候會對快死的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行吞噬作用。作者通過將藥物處理后的DiFi與DC進(jìn)行共同孵育，熒光成像結(jié)果顯示：經(jīng)過上述兩種處理的腫瘤細(xì)胞與DC的相互作用效應(yīng)明顯增強，另外，共同孵育后的DC吞噬能力得到了上升。另一方面，作者排除了這一效應(yīng)是由抗體的Fc片段與其受體作用產(chǎn)生相關(guān)信號的可能。

為了研究該處理的生理功能，作者構(gòu)建了表達(dá)人源化EGFR的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系，并將其接種入小鼠體內(nèi)，之后，作者給予接種后小鼠Cetuximab或聯(lián)合處理。結(jié)果顯示，經(jīng)過Cetuximab治療的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長受到了明顯的抑制。為了研究該效應(yīng)是否依賴CD8 T細(xì)胞的激活，作者將上述經(jīng)過接種以及藥物治療后存活下來的小鼠中的CD8 T細(xì)胞取出，并且將其打入另外未經(jīng)過任何處理的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，這部分小鼠在接種了癌細(xì)胞之后受到了有效的保護(hù)，而且癌細(xì)胞也出現(xiàn)了凋亡的現(xiàn)象。

為了檢驗該療法的廣譜性，作者對11種人源化結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示，癌細(xì)胞系對上述療法的敏感程度受到其內(nèi)部KRAS的突變程度的影響。而攜帶BRAF突變的癌細(xì)胞系則不會受到該療法的任何影響。

綜上，作者證明Cetuximab與FOLFIRI聯(lián)合治療是一種有效的抗癌免疫療法。