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花生四烯酸的環(huán)氧化酶產(chǎn)物2023/05/15

花生四烯酸的環(huán)氧化酶代謝產(chǎn)物主要是通過作用于血管平滑肌來調(diào)節(jié)其張力，以及調(diào)節(jié)血小板活性來產(chǎn)生循環(huán)效應(yīng)（圖16-1）。血栓烷A2（TXA2）、前列腺素2α（PGF2α）和前列腺素D2（PGD2）是縮血管物質(zhì)，特別是TXA2，它具有強烈收縮肺循環(huán)的作用。TXA2和PGF2α也有明顯的支氣管收縮效應(yīng)。而前列腺素I2（PGI2）和前列腺素E2（PGE2）則具有放松全身血管和松弛氣管、支氣管平滑肌的效應(yīng)。TXA2促使血小板積聚，而PGI2和PGE2，則抑制之。PGI主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，TXA2由血小板

內(nèi)毒素與類二十烷酸2023/05/15

內(nèi)毒素血癥能導(dǎo)致機體產(chǎn)生一系列綜合征早已為人所共知，但是，其特異性細胞學(xué)和分子水平的機制仍待揭示，通常認為是宿主釋放的炎癥介質(zhì)而非內(nèi)毒素本身介導(dǎo)了內(nèi)毒素血癥時的病理生理過程。在內(nèi)毒素刺激下，機體可釋放出多種介質(zhì)，它們包括許多種細胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物以及其他脂類介質(zhì)，它們共稱為類二十烷酸。這些類二十烷酸起源于環(huán)氧化酶或脂氧化酶途徑兩者之一，由血栓烷（TX）、前列腺素（PG）和白細胞三烯（LT）共同組成。本章討論類二十烷酸在體液和血液中產(chǎn)生的過程，它們的生物學(xué)和病理生理作用，研究的根本目的在于

脂多糖刺激左旋精氨酸途徑的體外實驗2023/05/11

體內(nèi)實驗中觀察到的內(nèi)毒素導(dǎo)致的血管對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低的情況在離體動物血管的研究中也可以觀察到。這些體外實驗表明，血管收縮功能失調(diào)與非敗血癥和內(nèi)毒素血癥時伴隨的代謝性酸中毒無關(guān)，也與由高循環(huán)濃度的兒茶酚胺誘導(dǎo)的受體下調(diào)及循環(huán)中的擴血管代謝產(chǎn)物無關(guān)。這些研究結(jié)果的共同特征是：無論內(nèi)皮細胞存在與否，對多種縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、indamidine（它促使鈣離子通過鈣通道內(nèi)流，也刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子）鈣激動劑[Bayk8644和（＋）S-202-791]以及鈣離子載體A23-187

左旋精氨酸-一氧化氮途徑在細菌脂多糖誘導(dǎo)縮血管反應(yīng)的體內(nèi)實驗證據(jù)2023/05/11

1990年，Thiemermann和Vane發(fā)現(xiàn)，給予實驗動物NG-甲基-左旋精氨酸（MeArg），能夠使大腸桿菌內(nèi)毒素造成的低血壓得到明顯改善，使血壓顯著升高。這是一氧化氮可能參與脂多糖對循環(huán)效應(yīng)的最初證據(jù)，結(jié)果如圖15-2所示。該結(jié)果的難以解釋之處在于，給予左旋精氨酸-一氧化氮途徑的抑制劑MeArg，能夠使血壓較對照組有所升高。事實上，給予MeArg較之單獨給予內(nèi)毒素導(dǎo)致的血壓下降程度差別不大。Hosford等學(xué)者研究了PAF抑制劑對于沖擊劑量內(nèi)毒素靜脈滴注造成低血壓的緩解作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血

內(nèi)毒素激活左旋精氨酸途徑的早期證據(jù)2023/05/10

早期的研究通過將15NH3摻入硝酸鹽，測定尿中硝酸鹽及亞硝酸鹽的排泄量來獲得間接證據(jù)。研究確實發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥患者以及給予內(nèi)毒素的動物的尿中硝酸鹽排量增加。為使左旋精氨酸-一氧化氮途徑參與該過程的結(jié)論成立，則須證實以下假設(shè)：①在患者身體中，硝酸鹽不是來源于侵入的細菌。②所測定的產(chǎn)物僅來自于一氧化氮，而且可精確反映其產(chǎn)量。已有實驗證據(jù)表明，精氨酸水平在內(nèi)毒素血癥患者確實有所下降，特別是那些最終死亡的患者。然而一些更為直接的證據(jù)顯示，一氧化氮的產(chǎn)量依賴于其底物的供量，而且由于精氨酸在免疫反應(yīng)中擔(dān)當非

一氧化氮與EDRF的關(guān)系2023/05/10

早在1987年，Palmer等人即揭示了EDRF的許多生物活性是由一氧化氮承擔(dān)的，E-DRF與一氧化氮兩者在溶液中有相似的半衰期，兩者均在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，在氧原子及超氧化離子存在的情況下自動激活；兩者均為親脂性，易于滲透過生物膜；均與血紅蛋白發(fā)生反應(yīng)，并激活鳥嘌呤環(huán)化酶從而提高環(huán)磷酸鳥苷的水平；抑制血小板聚集和血小板與內(nèi)皮細胞表面的黏附，擴張動靜脈平滑肌和表現(xiàn)出細胞毒活性。因此推斷兩者是同一物質(zhì)。由左旋精氨酸合成一氧化氮和左旋瓜氨酸的過程廣泛存在于血管內(nèi)皮細胞、活化的巨噬細胞、中性粒細胞和血小板

血管內(nèi)皮細胞松弛血管平滑肌因子2023/05/10

本章講述的是內(nèi)毒素脂多糖激活各種細胞中的鹽酸精氨酸途徑導(dǎo)致臨床上中毒性休克患者死亡的證據(jù)。人們早就知道血管內(nèi)皮細胞可以生成具有松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集的物質(zhì)。這些物質(zhì)中最重要的為前列腺素，它是花生四烯酸的衍生物，可激活腺苷環(huán)化酶，提高血小板和血管平滑肌細胞中的cAMP水平。前列腺素的釋放伴隨著內(nèi)皮細胞衍生舒張因子（endotheliumderivedrelaxingfactor，EDRF）的釋放。EDRF的活化可繼而激活磷酸酯酶-磷酸肌醇系統(tǒng)產(chǎn)生兩種第二信使，即二酰甘油（DAG）和肌醇三磷

補體在內(nèi)毒素休克病理生理過程中發(fā)揮保護作用2023/05/09

雖然內(nèi)毒素血癥時補體被明顯激活可導(dǎo)致致命的結(jié)果，但在內(nèi)毒素休克的病理生理過程中，補體依然發(fā)揮著保護作用。補體成分C3或C4缺陷的小鼠對內(nèi)毒素的敏感性增高，但清除內(nèi)毒素的能力降低，所以完整的補體系統(tǒng)有助于機體清除內(nèi)毒素，保護機體免于陷入內(nèi)毒素休克。C3和C4缺陷小鼠清除循環(huán)中內(nèi)毒素能力的下降，最終導(dǎo)致內(nèi)毒素休克和死亡。反過來長時間的內(nèi)毒素血癥可消耗C1-in（前述C1-in是一種補體調(diào)節(jié)因子，是補體和血凝級聯(lián)反應(yīng)的蛋白酶抑制劑），而補充外源性C1-in則可挽救這種補體缺陷小鼠的內(nèi)毒素血癥，提示C1

凝膠法鱟試劑常規(guī)操作流程如下2023/05/09

凝膠法鱟試劑是一種常用于生化檢測領(lǐng)域的試劑，通過凝固反應(yīng)來確定注射藥物中是否存在內(nèi)毒素。于螃蟹的海洋無脊椎動物，其體內(nèi)具有能夠識別內(nèi)毒素的蛋白質(zhì)——蛋白酶原酶。在鱟血細胞溶液中加入內(nèi)毒素，則蛋白酶原酶能夠激活，進而催化凝血因子的形成而導(dǎo)致血凝塊的形成。試劑中含有一定比例的鱟血細胞溶液，在試劑中加入待測樣品。如果樣品中含有內(nèi)毒素，其將與試劑中的蛋白酶原酶結(jié)合，從而引起凝血反應(yīng)，最終形成凝膠。通過觀察樣品與試劑的混合物是否凝固，就可以判斷樣品中是否存在內(nèi)毒素。凝膠法鱟試劑一般以凍干粉末的形式出售，使

補體水平與內(nèi)毒素血癥的預(yù)后2023/05/08

關(guān)于敗血癥患者的補體激活與發(fā)生ARDS，MOF的相關(guān)性，研究結(jié)果各異。一些研究者發(fā)現(xiàn)，患者進入ICU時的補體蛋白水平與發(fā)生ARDS或死亡的危險性密切相關(guān)，而另一些研究則未發(fā)現(xiàn)有任何相關(guān)。Hach等證明，過敏毒素C3a、C4a的水平升高與敗血癥死亡相關(guān)，敗血癥休克患者的C3a水平比患敗血癥而血壓正常的患者高，但在發(fā)展為ARDS的患者與無ARDS的患者之間過敏毒素水平并無差異。Weinburg等也認為，去精C3a，或去精C5a，或白細胞聚集能力與急性肺損傷之間并無關(guān)系。Slotman等發(fā)現(xiàn)，補體激活

內(nèi)毒素與補體激活2023/05/06

補體激活是機體的一種防御機制，如通過補體可殺滅細菌，但補體在激活的同時也引起機體的一系列級聯(lián)反應(yīng)，形成多種補體分裂產(chǎn)物如C5a等，后者可增加血管通透性，釋放多種生物活性物質(zhì)，趨化白細胞聚集，從而引起臟器功能損害。在難治性感染性休克中，因有高濃度的內(nèi)毒素導(dǎo)致的難以控制的補體激活，可嚴重威脅生命。體外實驗證明，血漿與脂多糖一起孵育可激活補體級聯(lián)反應(yīng)，形成C3a和末端補體復(fù)合物。Roeise等發(fā)現(xiàn)，在含有內(nèi)毒素的血漿中，C3a和TCC濃度明顯增高。不同類型的細菌均可引起補體激活，并形成過敏毒素和末端補

內(nèi)毒素與補體：補體級聯(lián)反應(yīng)的介紹2023/05/06

內(nèi)毒素與補體：補體級聯(lián)反應(yīng)的介紹補體的級聯(lián)反應(yīng)傳統(tǒng)分為經(jīng)典途徑和旁路途徑，近年來按照其功能將補體級聯(lián)反應(yīng)分為三個部分。1.第一前端反應(yīng)第一前端反應(yīng)指由C1到C3的反應(yīng)順序，也稱C1途徑，即傳統(tǒng)的或經(jīng)典的補體激活途徑的前端部分。參與的補體成分為C1（C1q、C1r、C1s）、C4、C2及C3，受到C1抑制物（C1-in）等因子的調(diào)節(jié)。2.第二前端反應(yīng)第二前端反應(yīng)由C3、C3b、B因子，D因子等幾個成分參與，受備解素（P）等的調(diào)節(jié)，也稱備解素系統(tǒng)、C3旁路、替代途徑等。由于第一和第二兩個前端反應(yīng)序列

內(nèi)毒素與補體之補體的概況2023/05/06

內(nèi)毒素等可激活補體級聯(lián)反應(yīng)，補體激活則形成過敏毒素C3a，C5a，以及末端補體復(fù)合物。多數(shù)研究表明，高濃度的過敏毒素與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或多器官功能衰竭有關(guān)。亦已發(fā)現(xiàn)補體固有成分C3和C4對內(nèi)毒素休克有保護作用，末端補體復(fù)合物可溶破和消耗靶細胞，從而起到保護機體的作用。補體是一類重要的免疫分子。19世紀80年代，Grohman和Buchner發(fā)現(xiàn)血漿和新鮮血清能殺滅細菌，并命名具有這種殺菌作用的物質(zhì)為防御素。1894年，Pfeiffer在豚鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)溶菌現(xiàn)象，并鑒定防御素對熱敏感，5

內(nèi)毒素血癥致氧自由基產(chǎn)生的機制介紹2023/05/05

一、兒茶酚胺增加內(nèi)毒素血癥或敗血癥時，交感-腎上腺髓質(zhì)-兒茶酚胺軸亢進，分泌大量的兒茶酚胺，目的是重新恢復(fù)血流動力學(xué)的穩(wěn)定。但體內(nèi)過多的兒茶酚胺可自動氧化，提供電子，產(chǎn)生氧自由基。在生理情況下，兒茶酚胺自動氧化的速度很慢，故對機體影響不大。內(nèi)毒素血癥時，兒茶酚胺釋放增多，特別是伴有休克時，兒茶酚胺釋放大大增加，并伴有組織缺血缺氧、酸中毒，以及兒茶酚胺氧化速度加快、氧自由基大量形成等。二、補體的作用對補體與自由基的生成無系統(tǒng)的研究，但部分資料表明，補體可影響活性氧的產(chǎn)生。某些補體成分可改變細胞的代

內(nèi)毒素血癥時氧自由基產(chǎn)生的證據(jù)2023/05/05

自由基在內(nèi)毒素血癥中對各組織細胞損傷的作用已被廣泛而深入地研究。盡管對內(nèi)毒素血癥時自由基損傷的程度尚未得出最后結(jié)論，但許多研究已證實，自由基確實參與了內(nèi)毒素血癥的組織損傷作用。目前研究自由基是否參與某一疾病的措施主要有兩個，即：①直接分析組織和血漿中的自由基。②采用自由基清除劑及抗氧化劑。一、直接測定由于氧自由基的半衰期甚短，因而使直接測定組織或血漿中的自由基非常困難。Baldwin報道，采用直接測定法測得急性肺損傷患者組織H2O2水平明顯升高。之后，Sznajder等也報道腦損傷及敗血癥患者血

去離子LPS的特性2023/04/28

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）在電透析后以酸性形式存在。這種酸性LPS在雙蒸水中溶解度極低，如其是R-LPS可表現(xiàn)為完-全不溶。酸性LPS經(jīng)加熱（100℃）后LPS發(fā)生裂解，多糖與類脂A分子間的糖苷鍵可發(fā)生斷裂，上述兩個部分便可得到分離。去離子后形成的酸性LPS可直接以堿中和而制成各種不同的LPS鹽。LPS電透析時透析出的主要物質(zhì)為無機離子及胺類。無機離子為Na+，K+，Ca2+，Mg2+，F(xiàn)e2+及Fe3+，其中Na+的含量最高，而僅發(fā)現(xiàn)有微量的Fe2+及Fe3+析出。

LPS鹽的水溶性介紹2023/04/28

電透析后直接得到的酸性脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可分別以不同的堿中和而取得各種相應(yīng)的LPS鹽。這些LPS鹽在雙蒸水中的溶解度差異很大。迄今為止，LPS的三乙基乙胺或四乙基乙胺鹽在水中的溶解度最大。R-IPS的三乙胺鹽在水中的溶解度可達20mg/ml，此時形成一種透明、無粘度的溶液。S-LPS的三乙胺鹽溶解度更大，可高達400mg/ml。LPS鈉鹽的溶解度稍差，特別是R-LPS鈉鹽。形成溶液的透明度亦差于三乙胺型LPS鹽，另外，LPS鈉鹽的粘度亦增加。LPS鉀鹽的溶解度

LPS的電透析原理介紹2023/04/28

電透析（electrodialysis）的原理在于：在電場作用下，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）溶液中存在的小分子量帶電物質(zhì)（離子或分子），可以從LPS中離解出來，從而達到去除這類物質(zhì)的目的。目前所常用的電透析儀包括兩個組成部分：一為市售的電泳儀；二為自制或市售的電透析槽。電透析槽由3個相互分隔開的小槽組成，即中間槽及兩個側(cè)槽。兩個側(cè)槽中裝有鉑電極而與電泳儀相連，中間槽裝置有冷卻系統(tǒng)以保證在電透析條件下LPS溶液控制在10℃以下。中間槽放置人一定濃度的LPS溶液，而兩個側(cè)

內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子誘導(dǎo)性改變的介紹2023/04/27

（一）TLR4分子表達下調(diào)將小鼠腹腔巨噬細胞用內(nèi)毒素預(yù)先處理后，再次用內(nèi)毒素攻擊，則此時細胞因子的分泌顯著減少，表現(xiàn)出時間和劑量依賴性的特點。在耐受的巨噬細胞中證實，依賴于TLR4-MyD88信號途徑的近側(cè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子受到影響。用小劑量內(nèi)毒素刺激巨噬細胞后數(shù)小時內(nèi)，TLR4mRNA表達顯著下調(diào)，24h后才恢復(fù)正常水平，而膜表面上TLR4分子在1h開始表現(xiàn)出漸進式下降，其抑制性狀態(tài)持續(xù)超過24h。此時的細胞因子分泌下降與TLR4表達下調(diào)有關(guān)，也是內(nèi)毒素耐受的發(fā)生機制之一。在內(nèi)毒素耐受中，TLR4的

內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中關(guān)鍵分子突變失活2023/04/24

（一）Tlr4基因突變C3H/HeJ和C57BL/ScCr為天然的內(nèi)毒素耐受小鼠品系，廣泛用于內(nèi)毒素的研究，通過基因篩選的方法已確定內(nèi)毒素反應(yīng)基因（Lps）位于小鼠4號染色體，上游為Mup-1（majorurinaryprotein-1locus），下游為Lyb2：4：6（后者控制B細胞活化）。Qureshi等對C3H/HeJ和C57BL/ScCr近交純合子小鼠品系進行大量回交，從小鼠后代中已分離出這種突變基因的表型，經(jīng)遺傳和物理作圖分析，將Lps基因縮到0.9厘摩爾根內(nèi)，有1.7×106個堿基