摘要：來自伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校和哈佛大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種新的抗生素，cresomycin，作為對(duì)抗耐藥細(xì)菌的潛在工具。

伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)明了一種抗生素，可能為醫(yī)學(xué)提供一種新的工具，以對(duì)抗對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌及其引發(fā)的疾病。

《Science》雜志上描述的這種抗生素——克雷霉素，有效地抑制了對(duì)許多常用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的致病菌。

圖1 一種核糖體結(jié)合預(yù)組裝的抗生素克服了抗微生物耐藥性

這種前景光明的新型抗生素是UIC生物科學(xué)副教授Yury Polikanov和哈佛大學(xué)同事長(zhǎng)期合作研究的最新發(fā)現(xiàn)。UIC的科學(xué)家們提供了對(duì)細(xì)胞機(jī)制和結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵見解，幫助哈佛大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)和合成新藥。

了解抗生素耐藥性

在開發(fā)這種新抗生素的過程中，該小組關(guān)注的是有多少抗生素與一個(gè)共同的細(xì)胞靶標(biāo)——核糖體——相互作用，以及耐藥細(xì)菌如何修改它們的核糖體來保護(hù)自己。

Polikanov說，超過一半的抗生素通過干擾致病菌的蛋白質(zhì)生物合成來抑制致病菌的生長(zhǎng)，這是一個(gè)由核糖體催化的復(fù)雜過程，類似于“3D打印機(jī)制造細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)"?？股嘏c細(xì)菌核糖體結(jié)合，破壞這種蛋白質(zhì)制造過程，導(dǎo)致細(xì)菌入侵者死亡。

但許多細(xì)菌物種進(jìn)化出了簡(jiǎn)單的防御措施來抵御這種攻擊。在一種防御中，它們通過在核糖體中添加一個(gè)由一個(gè)碳原子和三個(gè)氫原子組成的甲基來干擾抗生素的活性。

Polikanov說，科學(xué)家們推測(cè)，這種防御僅僅是細(xì)菌在物理上阻斷了藥物與核糖體結(jié)合的部位，“就像把一個(gè)別針放在椅子上一樣"。但研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更復(fù)雜的故事，正如他們?cè)谧罱l(fā)表在《Nature Chemical Biology》上的一篇論文中所描述的那樣。

通過使用一種稱為X射線晶體學(xué)的方法，以接近原子的精度觀察耐藥核糖體，他們發(fā)現(xiàn)了兩種防御策略。他們發(fā)現(xiàn)，甲基在物理上阻斷了結(jié)合位點(diǎn)，但它也改變了核糖體內(nèi)部“腸道"的形狀，進(jìn)一步破壞了抗生素的活性。

克服細(xì)菌防御

Polikanov的實(shí)驗(yàn)室隨后使用x射線晶體學(xué)研究了某些藥物如何繞過這種常見的細(xì)菌耐藥性，其中包括UIC/哈佛大學(xué)合作于2021年在《Nature》雜志上發(fā)表的一種藥物。

Polikanov說:“通過確定抗生素與兩種耐藥核糖體相互作用的實(shí)際結(jié)構(gòu)，我們看到了現(xiàn)有結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)或計(jì)算機(jī)模型無法預(yù)測(cè)的情況。看到它一次總是比聽到它1000次要好，我們的結(jié)構(gòu)對(duì)于設(shè)計(jì)這種有前途的新抗生素以及了解它如何設(shè)法逃脫最常見的耐藥性類型非常重要。"

克雷霉素，一種新的抗生素，是人工合成的。它是預(yù)先組織的，以避免甲基的干擾，并強(qiáng)烈地附著在核糖體上，破壞它們的功能。這個(gè)過程包括將藥物鎖定成一個(gè)預(yù)先優(yōu)化的形狀，以與核糖體結(jié)合，這有助于它繞過細(xì)菌的防御。

Polikanov說:“它只是與核糖體結(jié)合，就好像它不在乎是否有甲基化一樣。它很容易克服幾種最常見的耐藥性。"

克雷霉素的潛力

在哈佛大學(xué)進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該藥物可以防止常見疾病驅(qū)動(dòng)因素(包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌)的多重耐藥菌株感染。基于這些有希望的結(jié)果，下一步是評(píng)估cresomycin在人體中的有效性和安全性。

即使在這個(gè)早期階段，這一過程也證明了結(jié)構(gòu)生物學(xué)在設(shè)計(jì)下一代抗生素和其他救命藥物方面所起的關(guān)鍵作用。

Polikanov說:“如果沒有這些結(jié)構(gòu)，我們將無法了解這些藥物如何結(jié)合并作用于修飾的耐藥核糖體。我們確定的結(jié)構(gòu)為這些藥物逃避耐藥性的分子機(jī)制提供了基本的見解。

參考資料

[1] “An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance" by Kelvin J. Y. Wu, Ben I. C. Tresco, Antonio Ramkissoon, Elena V. Aleksandrova, Egor A. Syroegin, Dominic N. Y. See, Priscilla Liow, Georgia A. Dittemore, Meiyi Yu, Giambattista Testolin, Matthew J. Mitcheltree, Richard Y. Liu, Maxim S. Svetlov, Yury S. Polikanov and Andrew G. Myers, 15 February 2024, Science.