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聚乙二醇修飾劑及其他衍生物簡介

來源：上海嶸崴達(dá)實(shí)業(yè)有限公司 2011年03月21日 15:15

聚乙二醇修飾劑及其他衍生物簡介
一、聚乙二醇修飾劑

近年來，蛋白質(zhì)多肽等生物大分子藥物和天然產(chǎn)物藥物分子被越來越多的應(yīng)用于疾病治療領(lǐng)域，極大地推動(dòng)了醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。然而，生物大分子在藥用過程中的作用卻由于其半衰期短、容易產(chǎn)生免疫原性抗原性、易被酶解、有一定藥理毒性等問題被大大限制。為有效解決該問題，國家生化工程技術(shù)研究中心（北京）研制開發(fā)了一系列聚乙二醇修飾劑，通過對(duì)藥物分子進(jìn)行聚乙二醇化學(xué)修飾來達(dá)到延長藥效的目的。因?yàn)榫垡叶兼湹目臻g阻礙作用使得被修飾蛋白對(duì)蛋白酶酶解的抵抗能力大為提高，同時(shí)被修飾分子的分子排阻體積明顯增大，使得其腎臟過濾清除率降低顯著。同時(shí)，聚乙二醇分子的結(jié)構(gòu)特異性使得肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)被修飾蛋白的識(shí)別攝取和清除能力有所降低，并且可以降低或者消除誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體和與抗體結(jié)合的能力，使其難以被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除，以上這些作用使得聚乙二醇修飾后的藥物分子具有了相對(duì)未修飾藥物更為優(yōu)良的藥理藥代性能。

多位點(diǎn)修飾蛋白

定點(diǎn)修飾蛋白

微囊修飾

利用工程中心制備的各修飾劑，對(duì)多種蛋白及抗癌藥進(jìn)行了化學(xué)修飾實(shí)驗(yàn)，均獲得的良好的修飾效果：


分枝型PEG修飾G-CSF 、直鏈型PEG修飾G-CSF 及未修飾G-CSF 的藥代動(dòng)力學(xué)比較，分枝型PEG修飾產(chǎn)物半衰期可提高5倍以上。	PEG-PTS修飾G-CSF的HPSEC檢測(cè)，證明其具有高的修飾選擇性，且活性保持60%以上

mPEG-hydrazide修飾doxorubicin及未修飾doxorubicin的藥代動(dòng)力學(xué)比較，半衰期提高近10倍	不同分子量PEG-ALD修飾rh-ngEpo及未修飾rh-ngEpo藥代動(dòng)力學(xué)比較（PEG修飾可將rh-ngEpo的AUC提高了9-13倍，半衰期提高14-32倍）

國家生化工程技術(shù)中心提供的聚乙二醇修飾劑的種類包括有：

1．能對(duì)幾乎所有蛋白質(zhì)游離氨基（N-端和序列中賴氨酸ω-氨基）進(jìn)行修飾的通用型修飾劑mPEG-SC、mPEG-SCM：

產(chǎn)品名稱	結(jié)構(gòu)	末端基團(tuán)	修飾基團(tuán)	分子量	分子量分布
mPEG-SC		琥珀酰亞胺碳酸酯	NH2	5k	≤1.06
				20k	≤1.1
mPEG-SCM		琥珀酰亞胺乙酸酯	NH2	5k	≤1.06
				20k	≤1.1

2．能對(duì)蛋白質(zhì)特殊位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)定量修飾的專一性修飾劑mPEG-PTS，mPEG-hydrazide和mPEG-ALD：

產(chǎn)品名稱	結(jié)構(gòu)	末端基團(tuán)	修飾基團(tuán)	分子量	分子量分布
mPEG-PTS		硫代苯磺酸酯	SH	5k	≤1.06
				20k	≤1.1
mPEG-ALD		丙醛	N端	5k	≤1.06
				20k	≤1.1
mPEG -hydrazide		酰肼	羰基	5k	≤1.06
				20k	≤1.1

3．在修飾化學(xué)中，某些情況下，分枝型的聚乙二醇比同樣分子量的直鏈聚乙二醇結(jié)合在蛋白質(zhì)上后具有更大的表觀分子量，而且在一個(gè)連接位點(diǎn)上即可結(jié)合兩條聚乙二醇鏈，減少了蛋白質(zhì)失活的機(jī)會(huì)，因此在保護(hù)蛋白質(zhì)防止蛋白質(zhì)酶解、減小抗原性和免疫原性等方面更為有效，中心可提供的分枝型聚乙二醇為：

產(chǎn)品名稱	結(jié)構(gòu)	末端基團(tuán)	修飾基團(tuán)	分子量	分子量分布
分枝型		賴氨酸	NH2	4k	≤1.06
				10k	≤1.1
				40k	≤1.1
		賴氨酸琥珀酸酯	NH2	4k	≤1.06
				10k	≤1.1
				40k	≤1.1

二、聚乙二醇交聯(lián)劑

同時(shí)，聚乙二醇由于具有良好的兩相溶解能力和生物相容性，因此具有兩個(gè)不同官能團(tuán)的異端基雙官能團(tuán)聚乙二醇作為大分子偶聯(lián)劑也已被廣泛應(yīng)用于各種大分子交聯(lián)和材料的表面修飾并獲得良好效果。國家生化工程技術(shù)中心目前已開發(fā)的異端基雙官能團(tuán)聚乙二醇品種包括有：

產(chǎn)品名稱	末端基團(tuán)	偶聯(lián)基團(tuán)	分子量	分子量分布
PTS-PEG -hydrazide	硫代苯磺酸酯酰肼	巰基羰基	2k	≤1.05
			3.5k	≤1.05
			5k	≤1.05
			7.5k	≤1.1
PTS-PEG -COOH	硫代苯磺酸酯羧基	巰基氨基	2k	≤1.05
			3.5k	≤1.05
			5k	≤1.05
			7.5k	≤1.1
NH2-PEG -COOH	氨基羧基	羰基氨基	2k	≤1.05
			3.5k	≤1.05
			5k	≤1.05
			7.5k	≤1.1
PTS-PEG -SCM	硫代苯磺酸酯琥珀酰亞胺乙酸酯	巰基氨基	2k	≤1.05
			3.5k	≤1.05
			5k	≤1.05
			7.5k	≤1.1

三、聚乙二醇中間體

帶活性官能團(tuán)的聚乙二醇可作為各種修飾劑、偶聯(lián)劑的關(guān)鍵衍生物，用于更多新型聚乙二醇化合物的制備。目前我們可提供的聚乙二醇中間體包括有mPEG-COOH、mPEG-NH2和mPEG-Br：

產(chǎn)品名稱	末端基團(tuán)	分子量	分子量分布
mPEG-CH₂-COOH	羧基	2k	≤1.05
		4k	≤1.06
		5k	≤1.06
		20k	≤1.1
mPEG-CH₂-CH₂-NH₂	氨基	2k	≤1.05
		4k	≤1.06
		5k	≤1.06
		20k	≤1.1
mPEG-CH₂-CH₂-Br	溴	2k	≤1.05
		4k	≤1.06
		5k	≤1.06
		20k	≤1.1

四、聚乙二醇化合物的分離及分析檢測(cè)

聚乙二醇化合物的純度及活化度一直是用戶所關(guān)心的問題。由于反應(yīng)前后反應(yīng)原料、產(chǎn)物及副產(chǎn)物在分子量、溶解度、極性及其它物理化學(xué)性能方面基本沒有太大的差異，因此副產(chǎn)物的去除和衍生基團(tuán)含量的準(zhǔn)確檢測(cè)一直是困難的，同時(shí)也是高分子化學(xué)中一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。國家生化工程技術(shù)研究中心（北京）通過多年的實(shí)驗(yàn)工作，對(duì)產(chǎn)品建立了系統(tǒng)分離純化手段和分析檢測(cè)方法，主要包括有核磁共振（NMR）、飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-ToF MS）、凝膠滲透色譜（GPC）、液相色譜（HPLC）、紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、化學(xué)滴定/顯色和離子交換色譜、反相制備色譜和凝膠制備色譜等。通過這些手段，本中心可保證提供的產(chǎn)品純度均與COA相吻合，并可針對(duì)各客戶的要求提供具體檢測(cè)數(shù)據(jù)。

中心提供的PEG產(chǎn)品除了可以用于藥物分子修飾或者交聯(lián)外，還可用于諸多其他領(lǐng)域，例如：制備帶有生物活性化合物的配體，多肽合成載體，高分子接枝化合物，新型材料的聚乙二醇涂層及修飾功能化等。中心的產(chǎn)品已經(jīng)獲得清華大學(xué)、生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、華南理工大學(xué)、華南師范大學(xué)、四川大學(xué)及多家企業(yè)用戶的廣泛應(yīng)用。

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