胰腺癌對化療或免疫治療的應答率較低。雖然微創(chuàng)不可逆電穿孔(IRE)消融術是治療不可切除胰腺癌的一種選擇，但是這種腫瘤類型的免疫抑制腫瘤微環(huán)境容易導致腫瘤復發(fā)。因此，加強內源性適應性抗腫瘤免疫是提高消融治療和消融后免疫治療效果的關鍵。

近日，上海交通大學王忠敏教授和崔文國教授在Nature communications(IF=16.6)上發(fā)表了題為“Interventional hydrogel microsphere vaccineas an immune ampli?er for activated antitumour immunity after ablation therapy”的研究論文。他們提出一種水凝膠微球疫苗，通過在腫瘤床相對較低的pH下釋放其攜帶的Flt3L和CD40L來放大消融后的抗癌免疫反應。該疫苗促進腫瘤駐留的Ⅰ型常規(guī)樹突狀細胞(CDc1)遷移到腫瘤引流淋巴結(TdLN)，從而啟動cDC1介導的抗原交叉壓力級聯(lián)反應，導致增強的內源性CD8⁺T細胞反應。在雄性小鼠原位胰腺癌模型中顯示，水凝膠微球疫苗以安全有效的方式將免疫冷腫瘤微環(huán)境轉變?yōu)闊?/strong>腫瘤，從而顯著提高存活率并抑制遠處轉移瘤的生長。

可注射水凝膠微球疫苗的設計及功能

研究人員設計了CD103⁺CD11b^?cDC1激活水凝膠微球疫苗，作為“免疫放大器”來放大消融治療后cDC1/CD8⁺T細胞抗瘤軸。

他們分別將Cas9質粒和CD40L加載到脂質體和CaCO₃納米顆粒中，然后將它們與FLT3L細胞因子和透明質酸混合，制成微流體控制下的水凝膠微球疫苗(圖1a)。水凝膠微球疫苗誘導cDC1介導的抗原交叉遞呈和CD8⁺T細胞激活的火箭樣級聯(lián)放大，以安全和有效的方式促進胰腺癌從冷腫瘤向熱腫瘤轉化(圖1b，c)。最后，水凝膠疫苗有效地激活了系統(tǒng)抗腫瘤免疫，抑制了遠處轉移，并提高了荷瘤小鼠的存活率(圖1d)。

圖1 cDC1激活的水凝膠微球疫苗作為通用免疫放大器，在消融治療后擴增cDC1/CD8⁺T細胞抗瘤軸

最后，作者也提出了這項研究的局限性。復雜的藥物配方增加了批量生產和臨床翻譯的難度。藥物輸送工具的簡化和后續(xù)制藥技術的支持對于隨后的臨床轉型是必要的。由于目前的技術限制，他們使用了MHC-I，而不是有針對性的cDC1耗盡。這種方法不能排除其他APCs激活CD8⁺T細胞的可能性，后續(xù)工作還應重點研究CD8⁺T細胞在免疫激活中的上游激活途徑。

水凝膠微球疫苗為腫瘤免疫治療提供了一種策略，通過促進cDC1介導的免疫級聯(lián)，有效地放大內源性CD8⁺T細胞的抗腫瘤免疫。與傳統(tǒng)的ICB治療相比，聯(lián)合治療策略也可能是未來腫瘤內免疫治療的一種趨勢。

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[1] Liu X , Zhuang Y , Huang W ,et al.Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablation therapy[J].Nature Communications, 2023, 14(1).

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