摘　要：人胰島素樣生長因子-1是一種對(duì)機(jī)體生長和代謝具有廣泛作用的分泌蛋白，與機(jī)體的營養(yǎng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)。本文綜述其對(duì)機(jī)體代謝的作用、作用機(jī)制，討論其在腸外營養(yǎng)條件下的輔助治療作用。
關(guān)鍵詞：腸外營養(yǎng)；人胰島素樣生長因子-1

The insulin-like growth factor-1 and parenteral nutrition

GU Yan
（Department of Surgery,Zhongshan Hospital of Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China）

Abstract：As a kind of secreted protein,the insulin-like growth factor-1（IFG-1） has diverse effects on growth and metabolism,and contributes to the nutritional regulation of the body.We summarize and interpret recent studies on the essential roles and mechanisms of IGF-1,and discuss its effects on increasing the efficacy of parenteral nutrition.▲

0　引言

　　胰島素樣生長因子是一種對(duì)機(jī)體生長發(fā)育及代謝具有廣泛作用的分泌蛋白，zui初由Salmon及Daughaday于1957年在研究生長激素（growth hormone,GH）對(duì)大鼠軟骨生長的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)。由于它能使放射性標(biāo)記的硫酸鹽與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，因此，當(dāng)時(shí)被稱為硫酸鹽化因子。由于隨后發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)介導(dǎo)GH的作用，故又被稱為生長介素；60年代人們發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)還具有胰島素樣作用，但又不為胰島素抗體所中和，因此，于1976年正式用胰島素樣生長因子（IGFs）來命名這種既有促生長作用又有胰島素樣作用的物質(zhì)。IGFs廣泛存在于各種脊椎動(dòng)物中，是一種相當(dāng)保守的蛋白質(zhì)。目前，已發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及胰島素樣生長因子-2（IGF-2）兩種形式的IGFs，其中IGF-1是由70個(gè)堿性氨基酸殘基組成的單鏈蛋白，與IGF-2有70%的共同結(jié)構(gòu)，其A和B功能區(qū)與人胰島素的A和B鏈有50%的共同結(jié)構(gòu)，目前對(duì)IGFs代謝作用的研究主要集中在IGF-1上^［1］。

1　作用及作用機(jī)制

　　肝是IGF-1產(chǎn)生的主要部位。與胰島素不同，進(jìn)入血循環(huán)中的IGF-1，以與IGF-1結(jié)合蛋白（IGFBPs）結(jié)合的形式存在。IGFBPs家族至少由六種不同的IGFBP組成，其中IGFBP-3是IGF-1的主要載體，它與另一種稱為酸性不穩(wěn)定亞單位（ALS）蛋白一起與IGF-1結(jié)合，在維持血IGF-1水平穩(wěn)定方面起著重要的作用^［2］。這樣的結(jié)合，使IGFBP-3能夠調(diào)節(jié)游離的、也就是有生物活性的IGF-1的濃度。結(jié)合狀態(tài)的IGF-1保持在失活的狀態(tài)，半衰期延長3.5倍。當(dāng)IGFBP-3過多時(shí)，即可抑制IGF-1的活性，低濃度則增進(jìn)IGF-1的活性^［9］。
　　IGFBPs的作用還表現(xiàn)在它能將IGFs從血中向周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)；并通過調(diào)節(jié)IGFs與IGF受體（IGF-R）的結(jié)合而增加或抑制IGFs的作用。IGF-1作用的發(fā)揮是通過與組織細(xì)胞表面的IGF-1受體（IGF-1 R）結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。對(duì)該受體的純化及其cDNA的分析表明，IGF-1 R為一種不同于胰島素受體的特異基因的產(chǎn)物，由2個(gè)含706個(gè)氨基酸的配體結(jié)合α亞單位和2個(gè)含627個(gè)氨基酸殘基的跨膜β亞單位組成，呈一雜四聚體糖蛋白。IGF-1與IGF-1 R的α亞單位結(jié)合，可使β亞單位構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致酪氨酸激酶活化，進(jìn)而發(fā)生受體的自主磷酸化，而酪氨酸磷酸化是受體發(fā)生作用的基本條件^［3］。IGF-1的主要作用除在于調(diào)節(jié)出生后的生長及介導(dǎo)GH的促生長作用外，還能促進(jìn)包括骨骼肌及平滑肌在內(nèi)的各種不同細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞從G₁期進(jìn)入S期，促進(jìn)其DNA的合成^［4］。IGF-1對(duì)細(xì)胞的發(fā)育及分化起促進(jìn)作用，缺乏IGF-1或IGF-1 R的細(xì)胞其發(fā)育將明顯受阻^［5］。IGF-1還有抑制細(xì)胞凋亡的作用，動(dòng)物及離體細(xì)胞培養(yǎng)均證實(shí)了這一點(diǎn)^{［5，6］}。

2　IGF-1的調(diào)節(jié)及對(duì)小腸的作用

　　小腸是IGF-1作用的重要器官，IGF-1與小腸粘膜的生長密切相關(guān)。有證據(jù)表明，IGF-1主要是通過作用于小腸隱窩上皮細(xì)胞的IGF-1 R，從而產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞DNA合成及粘膜增生的作用^［7］。血循環(huán)中IGF-1可直接調(diào)節(jié)小腸的生長，其調(diào)節(jié)可以通過一種類似于內(nèi)分泌激素的方式進(jìn)行。有人用GH/IGF-1/IGFBP-3軸來表達(dá)這種作用機(jī)制^［8］。研究發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)（PN）時(shí)，單用IGF-1或與GH合用均可使血GH下降，說明內(nèi)源性或外源性IGF-1能抑制GH的產(chǎn)生^［21］，并且血中過高的IGF-1也可通過GH反饋抑制IGF-1的產(chǎn)生。另外小腸局部產(chǎn)生的IGF-1也可以自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)小腸生長^［9］，但哪一種調(diào)節(jié)方式為主尚需進(jìn)一步闡明。
　　GH與IGF-1的作用密切相關(guān)，GH的作用是通過IGF-1的介導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)的，GH同樣調(diào)節(jié)著IGF-1在許多組織中的表達(dá)^［9］。饑餓使肝及其他一些非肝組織GH受體mRNA下降，從而導(dǎo)致肝IGF-1 mRNA及小腸粘膜IGF-1 mRNA的下降。而肝是IGF-1的重要合成部位，因而可致血IGF-1水平下降，這種下降與小腸重量的減少成正比。在同樣的血IGF-1影響之下，再進(jìn)食后空腸IGF-1 mRNA可迅速恢復(fù)到正常水平，而回腸則無此現(xiàn)象。饑餓時(shí)小腸IGF-1 mRNA的下降還同時(shí)伴有局部IGFBP-3 mRNA的減少，進(jìn)食后IGFBP-3 mRNA并不隨IGF-1 mRNA的升高而恢復(fù)，空腸IGFBP-3來源于腸粘膜固有層的間充質(zhì)細(xì)胞。因?yàn)?/font>IGFBP-3能抑制局部表達(dá)的IGF-1對(duì)鄰近隱窩或微絨毛上皮細(xì)胞的作用，所以局部IGFBP-3保持低水平狀態(tài)在恢復(fù)進(jìn)食后有放大IGF-1對(duì)腸的作用^［10］。類似的作用在小腸切除大鼠中同樣可觀察到，其機(jī)制尚不清楚。非IGF-1調(diào)節(jié)因子可能也起一定的作用^［9］。

3　不同營養(yǎng)狀態(tài)時(shí)IGF-1的改變

　　IGF-1是判斷機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)，與氮平衡變化密切相關(guān)，較其他營養(yǎng)指標(biāo)更能夠反映機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)^{［11，12］}。正常人饑餓7～10天后，其IGF-1濃度下降70%～75%，并伴肝IGF-1 mRNA的顯著降低^{［8，11］}。但進(jìn)食后IGF-1可迅速恢復(fù)正常，此變化與尿中尿素氮的變化相一致，說明營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)肝IGF-1基因的表達(dá)起著重要的作用，這種影響是在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平之上進(jìn)行的^{［13，14］}。但饑餓時(shí)不同組織IGF-1及IGF-1R mRNA反應(yīng)并不一致^［15］，大鼠饑餓48 h，其肺和肝總IGF-1 mRNA下降達(dá)80%，而在腎、肌肉下降60%，在胃、腦、睪丸下降僅30%～40%。以同位素¹²⁵I-IGF-1進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，饑餓時(shí)肺、睪丸、胃、腎、心與IGF-1的結(jié)合將增加30%～100%不等，而腦無變化。與IGF-1結(jié)合增加的組織，其IGF-1 R mRNA則增加1.6～2.5倍；而無變化者，其IGF-1 R mRNA也無變化。由此可見，不同組織IGF-1及IGF-1 R基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是不一致的。饑餓時(shí)GH亦略有下降，補(bǔ)充GH并不能逆轉(zhuǎn)IGF-1下降，這在于饑餓可導(dǎo)致產(chǎn)生GH抵抗現(xiàn)象，因而IGF-1不升高。
　　PN時(shí)血IGF-1的變化與營養(yǎng)狀態(tài)及肝功能密切相關(guān)。對(duì)處于高分解代謝狀態(tài)下的嚴(yán)重外傷病人的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不予任何營養(yǎng)支持時(shí)，病人血GH、IGF-1及IGFBP-3明顯下降；予TPN 5天后，GH水平恢復(fù)正常，而IGF-1不變。若給予外源性GH補(bǔ)充，則IGF-1及IGFBP-3可恢復(fù)正常^［12］。Ney^［16］等的研究發(fā)現(xiàn)，接受正常熱量14天的PN大鼠，其肝IGF-1 mRNA及血IGF-1與正?？诜I養(yǎng)大鼠相比均無顯著改變。但給予高熱量PN 8天，出現(xiàn)肝脂肪變、肝功能不全后，雖血IGF-1水平無明顯改變，但其肝IGF-1 mRNA即有顯著下降，血皮質(zhì)酮、胰島素水平上升，IGFBP-3、5和6均增高，還伴有血GH下降。分析肝IGF-1 mRNA下降的原因，雖然GH的下降及由應(yīng)激所致的高胰島素、高糖皮質(zhì)激素可使IGF-1的表達(dá)下降，但zui主要原因在于高熱量PN所致的肝脂肪變。而血IGF-1無變化的原因，可能在于肝外組織對(duì)IGF-1產(chǎn)生的影響。垂體切除大鼠給予GH時(shí)，發(fā)現(xiàn)GH所致的IGF-1增加占血循環(huán)IGF-1的50%，因此，肝外組織對(duì)IGF-1的產(chǎn)生也起著重要作用^［16］。

4　IGF-1在腸外營養(yǎng)中的輔助治療作用

　　由于PN并不能*預(yù)防組織蛋白的丟失，因而各種輔助性促合成因子被用來克服這種不足。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GH即具有明顯的節(jié)氮作用。而作為其作用介質(zhì)的IGF-1，由于作用更直接，因而更引起人們的注意。
　　IGF-1同GH一樣對(duì)PN有明顯的輔助作用。Clemmons^［17］的研究發(fā)現(xiàn)，給予IGF-1 12 μg/（kg^．h），其節(jié)氮作用類似給予GH 0.05 mg/（kg^．d）。IGF-1的作用大小與其劑量呈正相關(guān)。動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，PN時(shí)同時(shí)給予IGF-1可顯著減少氮的丟失，促進(jìn)氮平衡的改善，與單純TPN的作用有顯著差異^［18］。IGF-1的促合成作用主要在于促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及抑制蛋白質(zhì)的分解，對(duì)肌細(xì)胞的離體培養(yǎng)也證明這一點(diǎn)^［19］。給予應(yīng)激大鼠PN時(shí)發(fā)現(xiàn)，IGF-1使蛋白質(zhì)分解明顯下降，而且對(duì)脂肪有促氧化作用^［20］，這與GH的作用是一致的。IGF-1所致體重增加及氮潴留主要以組織蛋白的增加為主，而非水或脂肪的增加^［18］。與GH選擇性地增加腓腸肌的重量相比，IGF-1在PN時(shí)主要增加心、腎、胸腺、脾、小腸的重量。造成這種不同的原因，可能在于各器官受體分布的不一致，也可能是由于局部IGF-1旁分泌或內(nèi)分泌及IGFBPs有所不同所致^［21］。
　　IGF-1可顯著緩解TPN時(shí)的腸萎縮，但并不能*逆轉(zhuǎn)腸萎縮^{［18，28］}。TPN時(shí)給予IGF-1，小腸及結(jié)腸的重量均較單純TPN增加30%，并且小腸粘膜重量、粘膜蛋白質(zhì)、DNA含量及其他形態(tài)學(xué)指標(biāo)明顯改善。其原因在于PN時(shí)胃腸道對(duì)IGF-1的合成作用特別敏感，Read^［22］等的研究證實(shí)了這一點(diǎn)。PN時(shí)IGF-1使小腸重量的增加顯著高于結(jié)腸，而胃及盲腸不受影響^［18］。GH對(duì)改善TPN誘導(dǎo)的腸上皮萎縮作用要弱于IGF-1。其機(jī)制可能在于內(nèi)源性與外源性IGF-1作用的機(jī)制不同，外源性IGF-1更容易直接到達(dá)小腸。另外局部IGFBP基因表達(dá)的不同，可能也起著重要的作用。
　　TPN時(shí)，常產(chǎn)生高血糖及胰島素抵抗，GH本身也有產(chǎn)生胰島素抵抗、高血糖及促脂解的作用，而且在嚴(yán)重的分解代謝情況下，并不能*逆轉(zhuǎn)氮丟失，因而使其應(yīng)用受到了一定的限制^［21］。而IGF-1能降低血糖并使血胰島素水平明顯降低^{［21，23，24］}，因而二者合用在合成和代謝方面具有互補(bǔ)性。有人對(duì)合用IGF-1與GH進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1或GH單用可使血IGF-1水平產(chǎn)生類似的增加，而合用時(shí)則增加更加明顯，而且合用時(shí)的節(jié)氮作用也要明顯高于二者單用^{［21，23］}。其機(jī)制在于二者合用所致的血高IGF-1水平，可使組織IGF-1濃度升高。IGF-1能夠逆轉(zhuǎn)GH所致的胰島素抵抗，而胰島素具有抑制蛋白質(zhì)分解的作用。二者對(duì)蛋白質(zhì)平衡的作用機(jī)制有所不同^［24］，GH主要促蛋白質(zhì)合成，IGF-1主要起抑制蛋白質(zhì)分解的作用。二者合用還誘導(dǎo)IGFBP-3及ALS的產(chǎn)生，使IGF-1復(fù)合物更加穩(wěn)定。穩(wěn)定狀態(tài)的IGF-1可使周圍組織更持久地暴露于IGF-1的作用之下。而IGF-1單用使IGFBP-3及ALS下降，降低IGF-1在血循環(huán)中的穩(wěn)定性。
　　近來又發(fā)現(xiàn)IGF-1還是重要的免疫調(diào)節(jié)因子^［25］。臨床研究發(fā)現(xiàn)頭部外傷給予TPN時(shí)^［26］，IGF-1可糾正CD4/CD8的下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明^{［27，28］}，含IGF-1的PN可使敗血癥大鼠門靜脈內(nèi)毒素濃度明顯降低，使燒傷大鼠肝、脾內(nèi)毒素量下降，顯著增進(jìn)腸道的免疫屏障功能，抑制內(nèi)毒素的移位，并能促進(jìn)免疫受抑制大鼠胸腺細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞及脾淋巴細(xì)胞增生，使其免疫功能顯著改善。
　　目前，生物基因工程技術(shù)的發(fā)展已使重組人IGF-1（rhIGF-1）的大量合成成為可能，作為一種更有效的促合成因子，IGF-1在PN領(lǐng)域中將會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。