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幾種重要細胞對內(nèi)毒素的識別2024/01/30

一、巨噬細胞巨噬細胞除了能夠在細胞表面表達CD14、TLRs以及清道夫受體等內(nèi)毒素相關(guān)受體外，胞漿內(nèi)也能表達蛋白質(zhì)Nod1。CD14、TLRs是介導(dǎo)內(nèi)毒素激活巨噬細胞的重要受體；清道夫受體與巨噬細胞清除、滅活內(nèi)毒素有關(guān)；Nod1是胞漿內(nèi)識別內(nèi)毒素的分子。二、庫普弗細胞庫普弗細胞是肝臟吞噬、清除內(nèi)毒素的主要細胞。在生理條件下，雖然仍有少量細菌及內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈進入肝內(nèi)，但庫普弗細胞都將之清除。庫普弗細胞是肝內(nèi)定居的巨噬細胞，是數(shù)量最多的定居組織內(nèi)的巨噬細胞。理論上推測，如果庫普弗細胞和其他巨噬細胞一

內(nèi)毒素機體防御系統(tǒng)的抑制成分之腸黏膜免疫學屏障2024/01/23

腸道黏膜免疫學屏障是防御腸道病原體和內(nèi)毒素入侵的重要防線，slgA在腸道黏膜免疫中發(fā)揮重要作用。sIgA是保護腸黏膜的一個重要成分，既能阻止腸腔內(nèi)細菌在黏膜表面定植，也能中和內(nèi)毒素。有研究發(fā)現(xiàn)，在腸黏膜遭受O157大腸桿菌感染時，抗內(nèi)毒素核心多糖的特異性slgA分泌增加，在恢復(fù)期病人表現(xiàn)得尤為明顯，提示slgA對防止內(nèi)毒素向機體內(nèi)轉(zhuǎn)移具有保護性作用。另外，有研究提示NO在腸黏膜局部形成的氧化屏障具有防止內(nèi)毒素移位的作用。生理條件下，iNOS僅在呼吸上皮，妊娠子宮及回腸黏膜等少數(shù)部位表達。但在內(nèi)毒

內(nèi)毒素機體防御系統(tǒng)的抑制成分之腸黏膜機械屏障2024/01/22

在機體防御系統(tǒng)中，對腸道內(nèi)毒素移位起抑制作用的成分包括腸黏膜機械屏障、腸黏膜免疫屏障、腸道正常菌群以及肝臟的肝細胞和庫普弗細胞，其中腸黏膜機械屏障，腸黏膜免疫屏障、肝細胞和庫普弗細胞起著直接抑制作用，而正常菌群則起著間接抑制作用。腸道是巨大的“內(nèi)毒素庫”，特殊的解剖部位決定了腸黏膜必須是一道有效的防御屏障。腸黏膜屏障由黏膜上皮細胞形成的機械屏障和分泌型IgA（sIgA）等形成的免疫學屏障組成。生理條件下，腸上皮細胞一般不吸收腸腔內(nèi)的內(nèi)毒素。有實驗證明，經(jīng)靜脈注入的內(nèi)毒素可以出現(xiàn)在腸上皮細胞中，但

內(nèi)毒素的釋放和內(nèi)毒素的移位簡述2024/01/22

一、內(nèi)毒素的釋放革蘭陰性桿菌菌體自溶或被裂解時釋放內(nèi)毒素，但這并非是細菌釋放內(nèi)毒素的惟一途徑。在革蘭陰性桿菌生長繁殖過程中，內(nèi)毒素也不斷從細胞壁上脫落下來并釋放到周圍的介質(zhì)中去。即使在營養(yǎng)物質(zhì)貧乏的生理鹽水中，細菌也能生長，加之內(nèi)毒素性質(zhì)比較穩(wěn)定，如100℃時1h尚不能被破壞，必須加熱至160℃經(jīng)2～4h，或用強酸、強堿或強氧化劑加溫煮沸30min才能滅活﹐因此，內(nèi)毒素幾乎無處不在。二、內(nèi)毒素的移位腸道中寄存著數(shù)目龐大，種類繁多的細菌，其中的大腸桿菌等革蘭陰性桿菌不斷向腸腔中釋放內(nèi)毒素。因此，腸

內(nèi)毒素在機體內(nèi)的代謝過程及機體防御系統(tǒng)2024/01/18

在人類賴以生存的自然環(huán)境中，生活著數(shù)以萬計的微生物，它們不斷地與人體發(fā)生接觸，或黏附于皮膚表面，或被攝入消化道、吸入呼吸道，有的甚至穿越皮膚、黏膜屏障而侵入機體，與此同時，病原體的某些特定的保守結(jié)構(gòu)向機體發(fā)出感染危險信號，從而激活機體防御系統(tǒng)產(chǎn)生防御應(yīng)答，限制病原體擴散，清除、殺滅病原體；清除、中和病原體釋放的產(chǎn)物。革蘭陰性桿菌感染時，作為感染危險信號的內(nèi)毒素，同時也是最主要的機體防御應(yīng)答誘導(dǎo)劑。機體防御系統(tǒng)主要由天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)組成。天然免疫系統(tǒng)包括皮膚、黏膜的機械屏障及其表面的正

內(nèi)毒素分子的跨膜轉(zhuǎn)運和O-特異多糖鏈合成的遺傳學研究2024/01/18

一、內(nèi)毒素分子的跨膜轉(zhuǎn)運LPS分子合成后從周質(zhì)間隙轉(zhuǎn)運至外膜的機制不清。與磷脂的跨膜轉(zhuǎn)運不同，LPS的跨細胞外膜轉(zhuǎn)運是不可逆的。ABC轉(zhuǎn)運裝置中的MsbA可能參與LPS分子的跨膜轉(zhuǎn)運，該過程需要ATP參與。Muhlradt等提出LPS分子可能通過內(nèi)、外膜黏附點處的“Bayer橋”（Bayersbridges）實現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運，因為新合成的LPS分子都位于此處的細胞外膜的外葉，通過外葉中LPS分子的橫向運動，這些胞膜皺縮呈散在分布。每個細胞大約有50處這種內(nèi)外膜間的黏附點。二、O-特異多糖鏈合成的遺傳

核心多糖的生物合成與跨膜轉(zhuǎn)運機制2024/01/15

從LipidⅣA開始，核心多糖的合成是在非還原性葡萄糖胺的C-6m′上引入KDO（核心寡聚糖）后，逐步加人庚糖和己糖。合成完整內(nèi)核的酶在大腸桿菌中是由waa（rfa）基因編碼，調(diào)控機制目前仍不清楚。一、KDO的合成與附著KDO的合成包括三個連續(xù)反應(yīng)（如下圖）：其中8-磷酸-KDO合成酶是由kdsA基因編碼的。KDO的附著是在CMP-KDO合成酶（CKS）（kdsB基因編碼）催化下，KDO與CTP反應(yīng)生成CMP-KDO活化形式，非活化的KDO是無法直接與LipidⅣA結(jié)合的。CMP-KDO在KDO

Lipid A的生物合成和遺傳學概述2024/01/12

LipidA的生物合成發(fā)生在細胞膜的胞漿面。既往認為LipidA的合成起點為UDP-N-葡萄糖胺（UDP-GlcN），目前已證實真正的合成起點為UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）。LipidA的合成是在lpx基因簇編碼的一系列酶的催化下，經(jīng)過UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-單脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-2，3二脂酰葡萄糖胺、LipidⅩ、LipidⅣA等一系列中間體的合成步驟，最終生成LipidA。其中β-羥基14烷酸-?；d體蛋白[（β-OH）C14-ACP]在LipidA的生物

內(nèi)毒素的分離提取和純化方法介紹2024/01/11

從20世紀30年代至今，根據(jù)內(nèi)毒素的理化性質(zhì)而設(shè)計的分離、鑒定內(nèi)毒素的技術(shù)方法主要有下述幾種：一、分離提?。ㄒ唬┤却姿岱˙oivin和Messrobeanu于1935年，將活菌或經(jīng)冷凍干燥的大腸桿菌，在4℃條件下與0.25N的三氯醋酸共同振蕩或劇烈攪拌，將細菌細胞裂解，使LPS分子從破潰的細胞外膜上游離出來。離心后取上清液經(jīng)濃縮后，加2倍體積的冷凍乙醇，將生成的沉淀物溶解、濃縮后冷凍干燥，即得到LPS干粉。此法提取的LPS含有10%左右的菌體蛋白，這些蛋白質(zhì)可影響LPS的理化性質(zhì)和生物學活性。

LPS的穩(wěn)定性和化學分解2024/01/10

（一）熱穩(wěn)定性LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）中性溶液在室溫放置數(shù)月，其生物學活性不發(fā)生明顯的改變，在4℃或低溫冰箱中，其生物學活性可保持數(shù)年至數(shù)十年。冷凍干燥的LPS中性粉劑，在室溫或冰箱條件下可放置幾十年或更長時間而不失去其生物學活性。細菌LPS具有很強的耐熱性，一般的高壓滅菌不能使其滅活，115℃30min的濕熱僅能破壞25%左右的內(nèi)毒素活性。內(nèi)毒素在50%相對濕度下可被環(huán)氧乙烷去除活性。當LPS的水溶液在不同溫度下處理時，發(fā)現(xiàn)在200℃1h仍能檢測出內(nèi)毒素活性，而進

LPS的吸附特性和LPS鹽的物理特性2024/01/10

一、LPS的吸附特性LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）在水溶液中的多聚體，由于親水性的O-特異性多糖鏈位于多聚體的外側(cè)，因此，極易與疏水性物質(zhì)發(fā)生吸附作用，尤其是實驗中的各種塑料、玻璃容器。石棉、活性炭、荷電膜（荷電微孔濾膜）等能夠非特異性地吸附LPS。因此，在制藥工業(yè)中，利用這種特性，可以去除藥品及藥品原料中的內(nèi)毒素。二、LPS鹽的物理特性（一）水溶性電透析后直接得到的酸性LPS被各種堿中和后得到不同的LPS鹽。它們在水中的溶解度差異很大。R-LPS的三乙胺鹽在水中的溶解度

Lipid A與一般磷脂分子在結(jié)構(gòu)上有什么差別？2024/01/08

LipidA是一種糖磷脂，它與一般磷脂分子在結(jié)構(gòu)上有所差別：①一般的磷脂僅連結(jié)兩個脂肪酸并且不具有雙糖結(jié)構(gòu)，而LipidA在D氨基葡萄糖雙糖骨架上連結(jié)多個脂肪酰殘基；②LipidA含飽和或3-羥基脂肪酸，后者中的羥基可被飽和脂肪酸進一步酰化形成3-脂?；舅?，這是LipidA的特-有成分；③LipidA分子上的磷酸基團可攜帶大量的負電荷，使LPS可與陽離子發(fā)生強烈的相互作用，因而陽離子對LPS的物理特性和生物學功能發(fā)揮顯著的影響。當用小牛血清白蛋白作為助溶劑時；白蛋白與LipidA形成的Lip

細菌內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)之Lipid A的結(jié)構(gòu)闡述2024/01/08

LipidA是一種分子量約為2000的磷脂，主要由氨基葡萄糖雙糖構(gòu)成的親水性骨架和疏水性的長鏈脂肪酸兩部分組成，其結(jié)構(gòu)如圖2-5所示。LipidA是LPS中最為保守的部分、是LPS的毒性和生物活性中心，是LPS中最為保守的組成模式，無種屬特異性。它位于LPS分子的最內(nèi)側(cè)，參與細菌外膜外葉的構(gòu)成。LipidA雙糖骨架由1個β-1，6-糖苷鍵相聯(lián)的氨基葡萄糖雙糖單位組成，通過X線衍射等方法已證明雙糖單位在同一個平面上，且與外膜表面形成約45°的夾角。雙糖骨架通過β（1，6）糖苷鍵連接，雙糖骨架的C-

LPS與人類的健康關(guān)系2023/12/21

LPS不僅是決定革蘭陰性細菌感染（如膿毒癥和感染性休克）的主要致病因子，而且與人類其他許多疾病關(guān)系密切，是一種危及人類健康乃至生命的最為重要的病原菌相關(guān)模式分子（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP）。目前研究最多、最為明確的LPS相關(guān)疾病是革蘭陰性膿毒癥或感染性休克。隨著有創(chuàng)技術(shù)，免疫抑制劑﹑細胞毒化療，以及廣譜抗生素使用增多，膿毒癥和感染性休克的發(fā)病率自20世紀50年代以來一直呈增多趨勢，在美國每年因其死亡人數(shù)達17.5萬～20萬，兒童膿毒癥病死率

什么決定了LPS的內(nèi)毒性？2023/12/18

LPS物理和化學結(jié)構(gòu)的被闡明是內(nèi)毒素研究史-上的又一重大突破。內(nèi)毒素制劑的分子量約為1萬~100萬。LPS的三個結(jié)構(gòu)部分中，何者與LPS的內(nèi)毒性有關(guān)？1950年，Tal和Goebel曾提出LPS內(nèi)存在決定分子毒性的結(jié)構(gòu)，并將其結(jié)構(gòu)命名為T因子（factorT）。1954年，Westphal和Luderitz在分離，純化脂質(zhì)A的基礎(chǔ)上提出，脂質(zhì)A成分就是LPS的毒性要素，因為LPS的多糖部分攜帶О-抗原特異性，其結(jié)構(gòu)和組成上變化很大，因此，該區(qū)域不可能具有共同的內(nèi)毒性活性。脂質(zhì)A存在于所有的LPS

LPS的化學研究結(jié)構(gòu)闡述2023/12/18

早期用于LPS化學結(jié)構(gòu)研究的LPS主要來源于正常腸道菌群或引起胃腸道疾病的革蘭陰性細菌，開始于20世紀60年代。在LPS化學結(jié)構(gòu)的研究中，OttoLuderitz起到了開拓性的作用，他率-先明確提出LPS由三部分組成：即О特異性側(cè)鏈（O-specificsidechain）、基礎(chǔ)核心（basalcore）和脂質(zhì)A（lipidA）。O特異性側(cè)鏈由幾個完-全相同的寡糖組成，曾被稱為重復(fù)單位（repeatingunits）。細菌間О特異鏈的結(jié)構(gòu)有著明顯差異，其抗血清對相應(yīng)細菌有很強的特異性，一般不與其

內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)與起源（二）：生物領(lǐng)域的關(guān)注焦點2023/12/18

內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)主要應(yīng)歸功于對霍亂弧菌（vibriocholera）的研究。在19世紀后期，經(jīng)常發(fā)生霍亂流行，尤其是1892年前后，在世界一些大的海港城市發(fā)生了大規(guī)模霍亂流行，成千上萬的人因此而死亡。因此，當時霍亂研究備受關(guān)注。1884年，RobertKoch證明霍亂弧菌為霍亂的致病菌，并在他的實驗室里系統(tǒng)地開展了霍亂弧菌的致病性研究。當時在該實驗室工作的RichardPfeiffer（1858~1945）研究發(fā)現(xiàn)，霍亂弧菌除釋放不耐熱的外毒素到培養(yǎng)基外，并觀察到霍亂弧菌能產(chǎn)生第2種完-全不同的毒素

內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)與起源（一）2023/12/11

細菌內(nèi)毒素的研究已有200多年歷史，最早的相關(guān)研究起始于對腐爛動物的觀察。18世紀AlbrechtvonHaller（1708~1777）將從腐爛魚或肉中提取的腐爛液體經(jīng)靜脈注射到動物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)能引起動物發(fā)熱和其他疾病癥狀，而新鮮魚或肉的提取物不引起發(fā)熱反應(yīng)。當時認為，食物在降解和腐爛過程中產(chǎn)生了能致熱和致病的毒性物質(zhì)。早在19世紀，人們就試圖鑒別這種腐爛毒素，ErnstvonBergmann（1836~1906）將這種毒素命名為Sepsin。應(yīng)該說，DanePeterL.Panum是第-一-位

內(nèi)源性TNF-α介導(dǎo)內(nèi)毒素的生物學作用及病理生理過程2023/12/06

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是具有廣泛生物學活性的多肽介質(zhì)，因它最早是在形容自發(fā)性腫瘤消退現(xiàn)象時而被命名的。TNF-α一方面參與機體的免疫防御機能，作用于外來致病因子，殺滅外來入侵者。另一方面參與介導(dǎo)休克、炎癥反應(yīng)、組織損傷及多器官功能衰竭等病理過程。近年來的研究表明，內(nèi)源性TNF-α能介導(dǎo)內(nèi)毒素的許多生物學作用及病理生理過程，在內(nèi)毒素所致肝損害過程中起重要的促炎介質(zhì)作用。TNF-α為相對分子質(zhì)量為17000的多肽。人TNF-α由157個氨基酸殘基組成，不含糖基，而鼠TNF-α為156個氨基酸

內(nèi)毒素對細胞培養(yǎng)和生物技術(shù)的意義2023/12/05

生物制藥生產(chǎn)商對內(nèi)毒素有兩個擔憂。首先，注射成品中的內(nèi)毒素含量必須低于內(nèi)毒素限值。這一問題適用于所有注射藥物、生物制品和無熱原醫(yī)療器械。這方面的文獻記載很多，本文不再討論。第二個問題是內(nèi)毒素對用于生產(chǎn)生物制藥的表達系統(tǒng)和產(chǎn)品本身的影響。內(nèi)毒素對不同細胞類型或細胞系的影響差別很大。我們應(yīng)該了解內(nèi)毒素對相關(guān)細胞的影響，以便采取適當?shù)目刂拼胧＜词故悄讣毎岛妥蛹毎?，對?nèi)毒素的敏感性也可能大相徑庭。1對所用的細胞表面受體的認識可以提醒研究者注意潛在的內(nèi)毒素敏感性。人體細胞上的CD14受體與內(nèi)毒素敏感