Pictilisib （GDC-0941）
| 參考價 | ￥ 982 |
| 訂貨量 | ≥1 |
具體成交價以合同協(xié)議為準
- 公司名稱 Selleck 中國
- 品牌
- 型號
- 產(chǎn)地 美國
- 廠商性質(zhì) 生產(chǎn)廠家
- 更新時間 2017/12/5 11:09:51
- 訪問次數(shù) 686
產(chǎn)品標簽
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Pictilisib (GDC-0941)生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Pictilisib (GDC-0941)是一種有效的PI3Kα/δ抑制劑，IC50為3 nM，比對p110β(10倍)和p110γ的作用強25倍。Phase 2。 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶點 | p110α | p110δ | p110β | p110γ | mTOR | View More |
| IC50 | 3 nM [1] | 3 nM [1] | 33 nM [1] | 75 nM [1] | 0.58 μM [1](Ki app) | |
| 體外研究 | GDC-0941也等效作用于PI3Kα和 PI3Kδ和PI3Kα突變型E545-K和H1047-R,也選擇性作用于PI3Kβ(10倍)和 PI3Kγ(25倍), 選擇性更高地作用于PI3K II, III, 和IV類成員，包括, C2β, Vps34, DNA-PK和mTOR。GDC-0941 作用于U87MG, PC3, 和 MDA-MB-361 細胞，有效抑制Akt磷酸化，IC50分別為46 nM, 37 nM,和 28 nM。GDC-0941抑制U87MG, A2780, PC3, 和MDA-MB-361細胞增殖，IC50分別為 0.95 μM, 0.14 μM, 0.28 μM, 和0.72 μM。[1]GDC-0941處理，有效抑制對Trastuzumab敏感和不敏感的HER2擴增細胞增殖，IC50為149-944 nM,與 Trastuzumab敏感性無關(guān)。GDC-0941抑制含PIK3CA突變的HER2擴增的細胞增殖，IC50<500 nM, 且有效抑制抗trastuzumab 的HER2 擴增乳腺癌細胞增殖和活力。[2]GDC-0941 顯著抑制HCT116, DLD1和 HT29細胞生長，GI50分別為1081 nM, 1070 nM 和157 nM。[4] | |||||
| 體內(nèi)研究 | GDC-0941 每天按 75 mg/kg劑量處理攜帶人U87MG 惡性膠質(zhì)移植瘤的雌性NCr無胸腺小鼠，顯著抑制生長，腫瘤生長抑制率為 83%。[1]GDC-0941 每天按 150 mg/kg劑量口服處理攜帶HER2擴增的抗Trastuzumab的MDA-MB-361.1移植瘤 的小鼠，抑制腫瘤生長，且顯著延遲腫瘤衰退，與腫瘤中強誘導型凋亡相關(guān)。[2] GDC-0941 每天按75 mg/kg劑量處理攜帶自發(fā)性B細胞濾泡性淋巴瘤的PTEN+/-LKB1+/hypo小鼠，持續(xù)2周，誘導腫瘤體積下降~40%，伴隨著AKT, S6K 和SGK(血清和糖皮質(zhì)激素蛋白激酶)蛋白激酶的磷酸化被切除。GDC-0941抑制腫瘤細胞增殖，誘導凋亡和抑制中心母細胞數(shù)。[3] | |||||
| 特征 | ||||||
*的實驗操作(此*來自于公開的文獻所以Selleck并不保證其有效性)
激酶實驗: [1]
| 閃爍接近檢測 | 使用p85α調(diào)節(jié)亞基，使重組人PI3Kα, PI3Kβ, 和PI3Kδ在 Sf9 桿狀病毒系統(tǒng)中共表達，在谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠上進行親和層析而純化GST-融合蛋白。重組人 PI3Kγ表達作為單體 GST融合，也想上述相似方法純化。GDC-0941 溶于DMSO，加到含200 μg硅酸釔(Ysi) 聚賴氨酸SPA 磁珠, 4 mM MgCl2, 1 mM 二硫蘇糖醇 (DTT), 1 μM ATP, 0.125 μCi [γ-33P]-ATP, 和4% (v/v) DMSO的20 mM Tris-HCl (pH 7.5)上，總體積為 50 μL。PI3Kα (5 ng), PI3Kβ(5 ng), PI3Kδ(5 ng), 或PI3Kγ(5 ng)的重組GST-融合 ，加到實驗混合物中，開始激酶反應(yīng)。在室溫下溫育1小時后, 加入150 μL PBS終止反應(yīng)。混合物在2000 rpm 轉(zhuǎn)速下離心2分鐘，然后使用Wallac Microbeta計數(shù)器讀數(shù)。在 MDL Assay Explorer系統(tǒng)中使用S型，劑量-反應(yīng)曲線，計算進行至少2次獨立重復(fù)實驗，取平均值，作為IC50值。 |
|---|
細胞試驗: [2]
| 細胞系 | SKBR-3, BT474-M1, AU-565, HCC-1419, ZR75-30, KPL-4, JIMT-1, BT474-EEI, HCC-1954, MCF-7, CALU-3, SKOV-3, 和MKN-7 |
|---|---|
| 濃度 | 溶于DMSO,終濃度為~10 μM |
| 處理時間 | 48,和72小時 |
| 方法 | 使用不同濃度 GDC-0941處理細胞48,和 72小時。通過CellTiter-Glo Luminescent細胞活性檢測實驗測定細胞增殖/活力。通過Western Blot分析pAKT (Ser473), cleaved caspase-3, 和cleaved PARP通過 Caspase-Glo 3/7實驗和細胞死亡檢測 ELISAplus 實驗分別測定caspase 3/7活性, 和凋亡。 |
動物實驗: [2]
| 動物模型 | 移植MDA-MB-361.1細胞的NCR裸鼠, 皮下移植BT474-M1 細胞的SCID, C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid 小鼠 | ||
|---|---|---|---|
| 配制 | 溶于10% DMSO, 5% Tween-20, 85% 水 | ||
| 劑量 | ~150 mg/kg/day | ||
| 給藥處理 | 口服飼喂 | ||
| 溶解度 | 1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80 30 mg/mL | ||
| * 溶解度檢測是由Selleck技術(shù)部門檢測的，可能會和文獻中提供的溶解度有所差異，這是由于生產(chǎn)工藝和批次不同產(chǎn)生的正常現(xiàn)象。 | |||
不同實驗動物依據(jù)體表面積的等效劑量轉(zhuǎn)換表（數(shù)據(jù)來源于FDA指南）
| 狒狒 | 狗 | 猴 | 兔 | 豚鼠 | 大鼠 | 倉鼠 | 小鼠 | |
| 重量 (kg) | 12 | 10 | 3 | 1.8 | 0.4 | 0.15 | 0.08 | 0.02 |
| 體表面積 (m2) | 0.6 | 0.5 | 0.24 | 0.15 | 0.05 | 0.025 | 0.02 | 0.007 |
| Km 系數(shù) | 20 | 20 | 12 | 12 | 8 | 6 | 5 | 3 |
| 動物A (mg/kg) = 動物B (mg/kg) × | 動物B的Km系數(shù) |
| 動物A的Km系數(shù) |
例如，依據(jù)體表面積折算法，將白藜蘆醇用于小鼠的劑量22.4 mg/kg 換算成大鼠的劑量，需要將22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系數(shù)（3），再除以大鼠的Km系數(shù)（6），得到白藜蘆醇用于大鼠的等效劑量為11.2 mg/kg。
| 大鼠劑量 (mg/kg) = 小鼠劑量 (22.4 mg/kg) × | 小鼠的Km系數(shù)(3) | = 11.2 mg/kg |
| 大鼠的Km系數(shù)(6) |
1
參考文獻
[1] Folkes AJ, et al. J Med Chem, 2008, 51(18), 5522-5532.
[2] Junttila TT, et al. Cancer Cell, 2009, 15(5), 429-440.
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Clinical Trial Information( data from http://clinicaltrials.gov)
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor /Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02092831 | Completed | Healthy Volunteer | Genentech, Inc. | April 2014 | Phase 1 |
| NCT01740336 | Active, not recruiting | Breast Cancer | Genentech, Inc. | February 2013 | Phase 2 |
| NCT01493843 | Recruiting | Non-Small Cell Lung Cancer | Genentech, Inc. | January 2012 | Phase 2 |
| NCT01437566 | Recruiting | Breast Cancer | Genentech, Inc. | October 2011 | Phase 2 |
| NCT01474668 | Completed | Healthy Volunteer | Genentech, Inc. | October 2011 | Phase 1 |
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化學數(shù)據(jù)
點擊下載Pictilisib (GDC-0941) (SDF格式文件)
| 分子量 | 513.64 |
|---|---|
| 化學式 | C23H27N7O3S2 |
| CAS號 | 957054-30-7 |
| 穩(wěn)定性 | 3年 -20℃粉狀 |
|---|---|
| 6月-80℃溶于DMSO | |
| 別名 | RG7321 |
| 溶解性 (25°C) * | 體外 | DMSO | 44 mg/mL (85 mM) |
|---|---|---|---|
| 水 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| 乙醇 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| 體內(nèi) | 1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80 | 30 mg/mL | |
| * <1 mg/ml 指產(chǎn)品微溶或不溶 * 溶解度檢測是由Selleck技術(shù)部門檢測的，可能會和文獻中提供的溶解度有所差異，這是由于生產(chǎn)工藝和批次不同產(chǎn)生的正?，F(xiàn)象。 | |||
| Chemical Name | 2-(1H-indazol-4-yl)-6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidine |
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