BMN 673生物活性
| 產(chǎn)品描述 | BMN 673是一種新型的PARP抑制劑，IC50為0.58 nM，也有效抑制PARP-2，但不抑制PARG，對PTEN突變型高度敏感。Phase 3。 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶點 | PARP | |||||
| IC50 | 0.58 nM [1] | |||||
| 體外研究 | BMN-673 選擇性與PARP 結(jié)合，且抑制PARP-介導的通過堿基切除修復途徑的單鏈DNA斷裂的修復。增強了DNA鏈斷裂的積累，促進基因組不穩(wěn)定性，并zui終導致細胞凋亡。選擇性殺死BRCA-1或BRCA-2突變的癌細胞。作用于BRCA-1突變 (MX-1,IC50 = 0.3 nM) 和BRCA-2 突變的細胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有單藥細胞毒性。相反, BMN-673 作用于MRC-5正常人類成纖維細胞和其他含野生型BRCA-1 和 BRCA-2基因的腫瘤細胞系，IC50為90 nM到1.9 μM。[1] 作用于培養(yǎng)的人類癌細胞，也顯著增強Temozolomide 和 SN-38的細胞毒性效果。[2] | |||||
| 體內(nèi)研究 | 在大鼠的藥代動力學研究中，BMN673每天單獨給藥，具有>50％口服生物有效性和藥代動力學特性。在MX-1移植瘤腫瘤模型研究中, 每天口服給藥，顯著增強細胞毒性療法的抗腫瘤效果，這種作用具有劑量依賴性。[2] | |||||
| 特征 | 到目前為止報道的zui有效的選擇性PARP抑制劑。 | |||||
動物實驗: [2]
| 動物模型 | MX-1模型(BRCA-1缺陷的) |
|---|---|
| 配制 | |
| 劑量 | 0.33 mg/kg/day,每天一次 |
| 給藥處理 | 口服處理 |
不同實驗動物依據(jù)體表面積的等效劑量轉(zhuǎn)換表（數(shù)據(jù)來源于FDA指南）
| 狒狒 | 狗 | 猴 | 兔 | 豚鼠 | 大鼠 | 倉鼠 | 小鼠 | |
| 重量 (kg) | 12 | 10 | 3 | 1.8 | 0.4 | 0.15 | 0.08 | 0.02 |
| 體表面積 (m2) | 0.6 | 0.5 | 0.24 | 0.15 | 0.05 | 0.025 | 0.02 | 0.007 |
| Km 系數(shù) | 20 | 20 | 12 | 12 | 8 | 6 | 5 | 3 |
| 動物A (mg/kg) = 動物B (mg/kg) × | 動物B的Km系數(shù) |
| 動物A的Km系數(shù) |
例如，依據(jù)體表面積折算法，將白藜蘆醇用于小鼠的劑量22.4 mg/kg 換算成大鼠的劑量，需要將22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系數(shù)（3），再除以大鼠的Km系數(shù)（6），得到白藜蘆醇用于大鼠的等效劑量為11.2 mg/kg。
| 大鼠劑量 (mg/kg) = 小鼠劑量 (22.4 mg/kg) × | 小鼠的Km系數(shù)(3) | = 11.2 mg/kg |
| 大鼠的Km系數(shù)(6) |
1
參考文獻
[1] Wang B, et al. Molecular Cancer Therapeutics, 2009, 8 (12 Suppl), A121.
[2] Shen YQ, et al. Cancer Research, 2010, 70 (8 Suppl), Abstract nr 3514.
Clinical Trial Information( data from http://clinicaltrials.gov)
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor /Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02282345 | Not yet recruiting | Breast Cancer | M.D. Anderson Cancer Center|BioMarin Pharmaceutical | December 2014 | Phase 2 |
| NCT02127151 | Not yet recruiting | Endometrial Cancer | University College, London|BioMarin Pharmaceutical | August 2014 | Phase 2 |
| NCT02049593 | Recruiting | Metastatic Cancer|Unspecified Adult Solid Tumor | Jonsson Comprehensive Cancer Center|National Cancer Insti ...more | June 2014 | Phase 1 |
| NCT02116777 | Recruiting | Recurrent Adult Acute Lymphoblastic Leukemia|Recurrent Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia|Recurrent Ewing Sarcoma/Peripheral Primitive Neuroect ...more | National Cancer Institute (NCI) | May 2014 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT01989546 | Recruiting | Advanced Ovarian Cancer|Primary Peritoneal Cancer|Advanced Breast Cancer|Advanced Solid Tumors | National Cancer Institute (NCI)|National Institutes of He ...more | November 2013 | Phase 1|Phase 2 |
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化學數(shù)據(jù)
| 分子量 | 380.35 |
|---|---|
| 化學式 |
C19H14F2N6O
|
| CAS號 | 1207456-01-6 |
| 穩(wěn)定性 | 3年 -20℃粉狀 |
|---|---|
| 6月-80℃溶于DMSO | |
| 別名 | LT-673 |
| 溶解性 (25°C) * | 體外 | DMSO | 76 mg/mL heat (199 mM) |
|---|---|---|---|
| 水 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| 乙醇 | <1 mg/mL (<1 mM) | ||
| * <1 mg/ml 指產(chǎn)品微溶或不溶 * 溶解度檢測是由Selleck技術部門檢測的，可能會和文獻中提供的溶解度有所差異，這是由于生產(chǎn)工藝和批次不同產(chǎn)生的正?，F(xiàn)象。 | |||
| Chemical Name | 3H-Pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one, 5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-, (8S,9R)- |
|---|
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